Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C: leczenie

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C wymaga długotrwałego i złożonego leczenia. Niestety, leczenia nie można uznać za zadowalające. Normalizację aktywności aminotransferaz w surowicy podczas leczenia obserwuje się u 50% pacjentów; jednocześnie u 50% z nich występują zaostrzenia, tak że stabilny efekt można osiągnąć tylko u 25% pacjentów. Jeśli do monitorowania wykorzystuje się poziom HCV-RNA w surowicy, skuteczność leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C będzie niższa.

Wyniki można ocenić poprzez określenie aktywności ALT w dynamice. Niestety wskaźnik ten nie odzwierciedla dokładnie efektu leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Oznaczenie HCV-RNA w dynamice ma duże znaczenie. Biopsja wątroby przed leczeniem pozwala zweryfikować rozpoznanie. Leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których biopsja wątroby ujawnia minimalne uszkodzenia, a w badaniu PCR nie występuje HCV-RNA. U pacjentów z marskością wątroby prawdopodobieństwo uzyskania poprawy po leczeniu jest wyjątkowo niskie.

Wybór pacjentów do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C jest bardzo złożony i wymaga uwzględnienia wielu czynników. Sprzyjające czynniki związane z pacjentem obejmują płeć żeńską, brak otyłości i prawidłową aktywność GGT w surowicy, krótki czas trwania infekcji i brak histologicznych objawów marskości wątroby. Sprzyjające czynniki związane z wirusem obejmują niską wiremię, genotyp II lub III i jednorodność populacji wirusowej.

Niezadowalające wyniki uzyskane w przypadku genotypu 1b przypisuje się mutacjom w genie N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Leczenie farmakologiczne przewlekłego zapalenia wątroby typu C

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

Przyjęty schemat leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C interferonem-a obejmuje zastrzyki 3 milionów IU 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy. Nadal nie jest jasne, czy wyniki można poprawić, zmieniając schemat leczenia, na przykład zwiększając dawkę lub czas trwania leczenia. W badaniu kontrolowanym pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu non-A, non-B otrzymali początkowy kurs interferonu w dawce 3 milionów IU 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy. Podzielono ich na 3 grupy: w grupie 1 terapia była kontynuowana przez kolejne 6 miesięcy, w grupie 2 lek był stosowany w niższej dawce przez 12 miesięcy, a w grupie 3 przepisano placebo. Obserwację prowadzono przez 19-42 miesiące. Znaczna część pacjentów, którzy otrzymywali 3 miliony IU 3 razy w tygodniu przez 12 miesięcy, wykazała normalizację aktywności ALT, surowica stała się ujemna w kierunku HCV RNA, a obraz histologiczny uległ poprawie.

Czynniki związane z korzystnym efektem leczenia przeciwwirusowego w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C

Czynniki związane z pacjentem

• Wiek poniżej 45 lat
• Płeć żeńska
• Bez otyłości przez 5 lat
• Zakażenie trwa od mniej niż
• Brak współzakażenia HBV
• Brak immunosupresji
• Brak alkoholizmu
• Umiarkowany wzrost aktywności ALT
• Normalna aktywność GGT
• Biopsja wątroby: niska aktywność procesu
• Brak marskości wątroby

Czynniki związane z wirusem

• Niski poziom HCV-RNA w surowicy
• Genotyp II lub III
• Jednorodność populacji wirusa
• Niski poziom żelaza w wątrobie

Trzy schematy leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C za pomocą IFN-a (dawka początkowa 3 mln IU 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy)

Taktyka leczenia	Normalizacja ALT, %	Poprawa w badaniu histologicznym, %	Zanik HCV-RNA, %
Dodatkowe leczenie przez 6 miesięcy z dawką początkową	22.3	69	65
1 milion IU 3 razy w tygodniu przez 12 miesięcy	9.9	47	27
Zakończenie leczenia	9.1	38	31

W innym badaniu przedłużenie terapii z 28 do 52 tygodni zwiększyło odsetek pacjentów z trwałą poprawą z 33,3 do 53,5%. Jednak 38% pacjentów było opornych na przedłużone leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C interferonem. Przedłużenie leczenia do 60 tygodni również zwiększyło odsetek pacjentów z trwałym efektem. Długotrwałe leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C jest wskazane u pacjentów z wysokim poziomem wiremii w okresie poprzedzającym leczenie.

Wyniki badania randomizowanego przeprowadzonego we Włoszech wykazały, że stabilny efekt częściej obserwuje się u pacjentów leczonych IFN, podawanym w dawce 6 milionów jednostek 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy z późniejszym dostosowaniem dawki w zależności od aktywności ALT i kontynuacją leczenia przez okres do 12 miesięcy. Prawie połowa pacjentów wykazała stabilną normalizację aktywności ALT, zanik HCV-RNA z surowicy i poprawę obrazu histologicznego wątroby. Jednak pacjenci wyróżniali się stosunkowo młodym wiekiem, krótkim czasem trwania zakażenia HCV i niską częstością występowania marskości wątroby. Uzyskane dobre wyniki nie mogą odzwierciedlać ogólnego obrazu.

Najbardziej skuteczna dawka interferonu i czas trwania kuracji nie zostały ostatecznie ustalone. Metaanaliza 20 randomizowanych badań wykazała, że najlepszy stosunek skuteczności do ryzyka uzyskano przy dawce 3 milionów IU 3 razy w tygodniu i czasie trwania kuracji wynoszącym co najmniej 12 miesięcy; stabilny efekt leczenia utrzymywał się przez 1 rok. Jeśli w ciągu 2 miesięcy nie nastąpi poprawa, leczenia nie należy kontynuować. Nieco lepsze wyniki uzyskuje się przy zwiększaniu dawek.

U dzieci otrzymujących 5 mln U/ ^m2 przez 12 miesięcy, trwałą normalizację aktywności ALT i zanik HCV-RNA można uzyskać u 43% pacjentów.

W przypadku przewlekłego zapalenia wątroby typu C i marskości wątroby wraz z poprawą jej funkcji zmniejsza się częstość występowania raka wątrobowokomórkowego.

Obecność przeciwciał przeciwko mikrosomom tarczycy przed rozpoczęciem terapii interferonem jest czynnikiem ryzyka późniejszego rozwoju dysfunkcji tarczycy. W przypadku braku przeciwciał przeciwtarczycowych ryzyko rozwoju dysfunkcji tarczycy jest znacznie niższe.

U pacjentów z dodatnim przeciwciałem anty-LKM i przewlekłym zapaleniem wątroby typu C ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony wątroby wzrasta podczas leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C interferonem. Jednak ryzyko to jest minimalne w porównaniu do oczekiwanego efektu. Jednak u takich pacjentów konieczne jest dokładne monitorowanie czynności wątroby.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C u pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie lub brak efektów po cyklu leczenia interferonem, wydaje się trudne. U niektórych pacjentów poprawę można osiągnąć, zwiększając dawkę interferonu do 6 milionów jednostek 3 razy w tygodniu. U innych należy rozważyć terapię skojarzoną interferonem i rybawiryną. W wielu przypadkach wystarczające jest wsparcie psychologiczne i regularne monitorowanie.

Połączenie interferonu z rybawiryną

Rybawiryna jest analogiem guanozyny o szerokim spektrum działania przeciwko wirusom zawierającym RNA i DNA, w tym rodzinie flawiwirusów. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV tymczasowo zmniejsza aktywność ALT, ale ma niewielki wpływ na poziom HCV-RNA, który może wzrosnąć.

Zmiana schematu dalszego leczenia IFN po 2 miesiącach od jego rozpoczęcia (3 mln IU 3 razy w tygodniu) w zależności od aktywności ALT

Aktywność ALT	Taktyka leczenia
Normalna	Kontynuowano w dawce 3 mln IU
Częściowa redukcja	Zwiększenie do 6 milionów jednostek
Nie maleje	Zakończenie leczenia

Zaletą rybawiryny jest to, że jest podawana doustnie; skutki uboczne są minimalne i obejmują niewielki dyskomfort brzuszny, hemolizę (poziom hemoglobiny i bilirubiny w surowicy należy monitorować podczas leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C) i hiperurykemię. Hemoliza może prowadzić do zwiększonego odkładania się żelaza w wątrobie.

Badania sugerują, że stosowanie rybawiryny w skojarzeniu z interferonem wzmacnia działanie przeciwwirusowe, zwłaszcza u pacjentów, u których nie udało się osiągnąć stabilnego efektu przy stosowaniu samego interferonu. Rybawirynę przepisuje się w dawce 1000-1200 mg/dobę w 2 dawkach. Dawka interferonu wynosi 3 miliony IU 3 razy w tygodniu. Oba leki przepisuje się przez 24 tygodnie. Leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C towarzyszy spadek aktywności ALT, trwały zanik HCV-RNA u 40% pacjentów oraz spadek aktywności procesu zapalnego i martwiczego zgodnie z danymi z biopsji wątroby. Połączenie tych leków okazało się również skuteczne w nawrotach po cyklu leczenia interferonem u pacjentów bez marskości wątroby. Porównanie wyników leczenia samym interferonem, samą rybawiryną i ich skojarzeniem pokazuje, że rybawiryna daje efekt przejściowy, podczas gdy przy przepisywaniu kombinacji leków pełny i trwały efekt można osiągnąć częściej niż przy stosowaniu samego interferonu. W innym badaniu 6-miesięczne leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C interferonem i rybawiryną doprowadziło do normalizacji aktywności transaminaz w surowicy u 78% pacjentów, co utrzymywało się przez 5 miesięcy po leczeniu. W przypadku leczenia samym interferonem normalizację aktywności transaminaz osiągnięto u 33% pacjentów, podczas gdy aktywność transaminaz nie normalizowała się w przypadku monoterapii rybawiryną.

Wspomniane badania przeprowadzono na niewielkiej liczbie pacjentów. Obecnie organizowane są badania wieloośrodkowe, które mają objąć pacjentów otrzymujących interferon po raz pierwszy, pacjentów, u których interferon był nieskuteczny, oraz pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie po cyklu leczenia interferonem. Pozostaje pytanie, czy kosztowne połączenie interferonu i rybawiryny jest skuteczne w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C i czy jest lepsze od obecnie dostępnych środków.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kwas ursodeoksycholowy

Kwas ursodeoksycholowy może poprawić funkcję wątroby u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby. Jego działanie jest szczególnie korzystne w odniesieniu do składnika „żółciowego”: następuje spadek aktywności aminotransferaz surowicy i GGT, stopnia metaplazji przewodowej, uszkodzenia dróg żółciowych i zmian cytoszkieletu.

Dodanie kwasu ursodeoksycholowego do terapii interferonem znacząco wydłuża okres, w którym aktywność ALT pozostaje w granicach normy. Nie prowadzi jednak do zaniku HCV-RNA z krwi i nie poprawia obrazu histologicznego w wątrobie.

Usuwanie żelaza z wątroby

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C, którego leczenie okazało się skuteczne przy użyciu interferonu, stężenie żelaza w wątrobie jest niższe niż u pacjentów, którzy nie zareagowali na to leczenie. Zwiększona zawartość żelaza może wpływać na stan procesów oksydacyjnych i czyni komórkę podatną. Upuszczanie krwi w celu usunięcia żelaza w połączeniu z podawaniem interferonu może zwiększyć skuteczność leczenia (co można ocenić na podstawie aktywności ALT i poziomu HCV-RNA w surowicy) i zmniejszyć prawdopodobieństwo zaostrzeń.

Nowe środki przeciwwirusowe

Rozwój nowych środków przeciwwirusowych i szczepionek został utrudniony przez brak odpowiedniej hodowli komórkowej dla HCV. Jednak wiedza na temat biologii molekularnej HCV doprowadziła do zidentyfikowania specyficznych funkcji związanych z pewnymi regionami wirusa. Obejmują one domniemane miejsce wejścia rybosomu w regionie niekodującym 5', miejsca aktywności proteazy i helikazy w regionie NS3 oraz polimerazę RNA zależną od RNA związaną z NS5. W miarę jak techniki badania tych funkcji staną się dostępne, możliwe będzie zbadanie specyficznej aktywności hamującej nowych związków.