Wrodzona dyskeratoza: przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Pierwszy opis wrodzonej (congenital) dyskeratozy (Dyskeratosis congenita) sporządził dermatolog Zinsser w 1906 roku, a w latach 30. XX wieku uzupełnili go dermatolodzy Kohl i Engman, stąd inną nazwą tej rzadkiej postaci dziedzicznej patologii jest „zespół Zinssera-Kohla-Engmana”.

Dyskeratoza wrodzona (syn. zespół Zinssera-Engmanna-Cole'a) to rzadka choroba dziedziczona w większości przypadków w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X. Gen patologiczny zlokalizowany jest w chromosomie Xq28.

Objawy wrodzonej (wrodzonej) dyskeratozy

Główne objawy kliniczne to poikilodermia, zmiany dystroficzne paznokci, leukoplakia na błonach śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych. Często obserwuje się rogowacenie dłoni i stóp, ubytki włosów, zębów, tkanki kostnej i mięśniowej, oczu i innych narządów. Występują zmiany krwi podobne do niedokrwistości Fanconiego i związane z hipoplazją szpiku kostnego. Istnieje zwiększona tendencja do rozwoju nowotworów złośliwych, w tym w strefie leukoplakii. Częściej chorują mężczyźni. Przyczyna choroby jest nieznana. Istnieją dowody na zaburzenie procesów podziału komórek, niestabilność chromosomów ze zwiększoną wymianą siostrzanych chromatyd, występują pęknięcia w loci 2q33 i 8q22, co sugeruje lokalizację onkogenu w tych punktach.

Istnieją dowody na występowanie defektów komórek macierzystych w szpiku kostnym i niewystarczającą odpowiedź immunologiczną.

Klasyczna triada diagnostyczna dyskeratozy wrodzonej składa się z następujących objawów: siateczkowata hiperpigmentacja skóry twarzy, szyi i ramion, dystrofia paznokci i leukoplakia błon śluzowych. W sumie opisano około 200 przypadków wrodzonej dyskeratozy. Trzy czwarte przypadków dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X, pozostałe są autosomalne recesywne lub autosomalne dominujące. Zgodnie z typami dziedziczenia stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 4,7:1. Co ciekawe, przypadki dziedziczenia autosomalnego recesywnego i autosomalnego dominującego mogą w rzeczywistości reprezentować przypadki dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X z asymetryczną inaktywacją chromosomu X u nosicielek płci żeńskiej, gdy aktywny jest tylko chromosom X niosący mutację genu wrodzonej dyskeratozy. Jeden z genów wrodzonej dyskeratozy jest zmapowany w regionie Xq28 i nazywa się dyskeryną. Zakłada się, że dyskeryna odgrywa rolę w hamowaniu apoptozy komórek, które ją ekspresują.

Ważne jest, aby zwrócić uwagę na uderzającą zmienność wieku w momencie diagnozy. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że autosomalny dominujący wariant wrodzonej dyskeratozy jest łagodniejszy niż warianty sprzężone z chromosomem X i autosomalne recesywne.

Około 85% pacjentów rozwija niedokrwistość aplastyczną, co czyni wrodzoną dyskeratozę drugą najczęstszą postacią konstytucjonalną niewydolności szpiku kostnego po niedokrwistości Fanconiego. Zmiany skóry i przydatków skóry są najczęściej wykrywane w pierwszych 10 latach życia, przy czym zmiany paznokci są szczególnie typowe: początkowo stają się kruche, nabywają podłużnych prążków i przypominają paznokcie dotknięte grzybem. Wraz z wiekiem zmiany paznokci postępują i często w drugiej dekadzie życia poszczególne płytki paznokciowe całkowicie zanikają, jest to szczególnie typowe dla piątych palców u stóp. Siateczkowate odbarwienie jest zmienne - od efemerycznego szarawego wzoru siateczki skóry do dużych, około 4-8 mm średnicy, obszarów odbarwienia na ciemnym tle hiperpigmentacji. Siateczkowate odbarwienie jest szczególnie wyraźne w okolicy szyi i klatki piersiowej. Leukoplakia błony śluzowej jamy ustnej najczęściej pojawia się w drugiej dekadzie życia. Charakterystyczną cechą wszystkich skórnych objawów wrodzonego dyskeratozy jest ich nasilenie z wiekiem. Z reguły objawy dysplazji ektodermalnej pojawiają się kilka lat wcześniej niż rozwój cytopenii, niekiedy rozpoznanie wrodzonej dyskeratozy ustala się po pojawieniu się zmian hematologicznych, choć analiza retrospektywna najczęściej pozwala zidentyfikować wcześniejsze wystąpienie innych charakterystycznych objawów. Należy zauważyć, że opisywano również przypadki pojawienia się charakterystycznych zmian skórnych po wystąpieniu niedokrwistości aplastycznej. Oprócz klasycznej triady diagnostycznej u pacjentów z wrodzoną dyskeratozą opisano wiele anomalii pochodnych ektoderm, niekiedy dających bardzo dziwaczne kombinacje kliniczne, które kierują pacjentów do lekarzy różnych specjalności.

Średni wiek rozpoznania aplazji hematopoetycznej w dyskeratozie wrodzonej wynosi około 8 lat, mniej więcej pokrywając się z wiekiem ujawnienia się pancytopenii w niedokrwistości Fanconiego. Najczęstszymi pierwszymi objawami klinicznymi są powtarzające się krwawienia z nosa z powodu postępującej trombocytopenii, która często poprzedza pojawienie się niedokrwistości i neutropenii o kilka lat. Cechy hematologiczne niedokrwistości aplastycznej w dyskeratozie wrodzonej nie mają żadnych specyficznych cech - wraz z pancytopenią stwierdza się makrocytozę i wzrost stężenia Hb F. Jeśli badanie szpiku kostnego zostanie wykonane we wczesnej fazie choroby, jego komórkowość może być zwiększona, ale później, wraz ze wzrostem cytopenii, komórkowość szpiku kostnego nieuchronnie spada.

W przypadku wrodzonej dyskeratozy zaatakowane są pochodne wszystkich trzech listków zarodkowych - ento-, mezo- i ektodermy. Wśród anomalii opisanych we wrodzonej dyskeratozie interesujące jest odnotowanie ciężkiego postępującego niedoboru odporności, czasami połączonego z hipoplazją móżdżku ( zespół Hoyeraalla-Hreidarssona), tendencją do rozwoju marskości i włóknienia wątroby i płuc, a także predyspozycją do nowotworów złośliwych. Guzy złośliwe odnotowano u ponad 20 pacjentów z wrodzoną dyskeratozą, najczęściej zaatakowano gardło i przewód pokarmowy, w zależności od typu histologicznego dominowały gruczolakoraki i raki płaskonabłonkowe.

W przeciwieństwie do niedokrwistości Fanconiego, badania nad wrażliwością na bifunkcyjne klastogeny komórek pacjentów z wrodzoną dyskeratozą wszystkich typów dziedziczenia (diepoksybutan, mitomycyna lub iperyt azotowy) nie ujawniają zwiększonej liczby nieprawidłowości chromosomalnych, co pozwala na wyraźne różnicowanie tych dwóch chorób, czasami fenotypowo podobnych. Konserwatywne leczenie niewydolności szpiku kostnego w wrodzonej dyskeratozie jest bardzo trudne i do tej pory nie jest obiecujące. U niektórych pacjentów przejściową poprawę hematopoezy można osiągnąć za pomocą androgenów.

Patomorfologia. Wykazują one nieznaczne ścieńczenie naskórka, łagodną hiperkeratozę, nierównomierną pigmentację warstwy podstawnej, w skórze właściwej - wzrost liczby melanofagów, które często zlokalizowane są okołonaczyniowo w warstwie brodawkowatej i górnej części warstwy siateczkowatej, niekiedy występują również w tkance podskórnej.

W górnej części skóry właściwej obserwuje się nacieki pasmowate lub ogniskowe o charakterze limfohistiocytarnym. VG Kolyadenko i wsp. (1979) zaobserwowali zaburzenie struktury włókien kolagenowych w postaci ich homogenizacji i fragmentacji włókien elastyny.

Leczenie wrodzonej dyskeratozy

Doświadczenie allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego w przypadku wrodzonej dyskeratozy jest sprzeczne: wszczepienie przeszczepu można uzyskać u zdecydowanej większości pacjentów, ale nienormalnie wysoka śmiertelność z powodu GVHD, choroby żylno-okluzyjnej wątroby, nerek i płuc ogranicza stosowanie tej metody. Najprawdopodobniej wysokodawkowa radiochemioterapia i reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi przyspieszają naturalną ewolucję dotkniętych pochodnych mezo- i endodermy, ponieważ u pacjentów z wrodzoną dyskeratozą przypadki choroby żylno-okluzyjnej i idiopatycznej marskości wątroby, a także idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc zostały opisane jako warianty naturalnej ewolucji choroby i poza kontekstem allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego. Inną przeszkodą dla udanego przeszczepu szpiku kostnego jest możliwe wykorzystanie rodzeństwa jako dawcy, które również cierpi na wrodzoną dyskeratozę, ale u którego nie wystąpiły jeszcze objawy choroby.

[ 1 ], [ 2 ]