Cukrzyca MODY

Czym jest cukrzyca MODY? Jest to dziedziczna postać cukrzycy związana z patologią produkcji insuliny i zaburzonym metabolizmem glukozy w organizmie w młodym wieku (do 25 lat). Choroba ma kod E11.8 według ICD-10.

Obecnie w endokrynologii termin MODY diabetes (Maturity Onset Diabetes of the Young) jest używany do określenia monogenowej cukrzycy młodzieńczej – monogenowej cukrzycy u młodych – dziedzicznych defektów w wydzielaniu hormonu trzustkowego insuliny, która może ujawnić się w wieku od 10 do 40 lat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia

Według WHO, 1-2% młodych pacjentów z cukrzycą typu 2 niezależną od insuliny ma w rzeczywistości młodzieńczą cukrzycę monogenową. Według szacunków, cukrzyca MODY dotyka od 70 do 110 osób na milion na całym świecie.

Według statystyk Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetologicznego (American Diabetes Association), cukrzyca MODY stanowi do 5% wszystkich zdiagnozowanych przypadków cukrzycy w Stanach Zjednoczonych.

Brytyjscy endokrynolodzy szacują częstość występowania cukrzycy monogenowej u młodych na 2% wszystkich diabetyków w kraju (czyli około 40 tysięcy pacjentów). Jednak eksperci zauważają, że dane te nie są dokładne, a ponadto ponad 80% przypadków MODY jest obecnie diagnozowanych jako bardziej powszechne typy choroby. Jeden z raportów brytyjskiego centrum diagnostycznego zawiera liczbę 68-108 przypadków na milion. Wśród Brytyjczyków najczęstszymi typami cukrzycy są MODY 3 (52% przypadków) i MODY 2 (32%).

Badania przeprowadzone w Niemczech wykazały, że aż 5% zdiagnozowanych przypadków cukrzycy typu 2 prawdopodobnie będzie odpowiadać fenotypom cukrzycy MODY, a wśród pacjentów poniżej 15 roku życia odsetek ten wynosi 2,4%.

Według niektórych danych, znacznie wyższą zapadalność na cukrzycę MODY obserwuje się u pacjentów w krajach azjatyckich.

Według statystyk klinicznych najczęściej diagnozuje się cukrzycę MODY 1, 2 i 3. A takie odmiany jak MODY 8 (czyli cukrzyca-zespół zewnątrzwydzielniczej dysfunkcji trzustki), MODY 9, 10, 11, 13 i 14 wykrywa się niezwykle rzadko.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny Cukrzyca MODY

Badania zidentyfikowały główne przyczyny cukrzycy MODY, która jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem funkcji wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki, skoncentrowane w wyspach trzustkowych (wysepkach Langerhansa). Patologia jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, to znaczy, jeśli jedno z rodziców ma zmutowany allel. Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy MODY są rodzinne przypadki cukrzycy w dwóch lub więcej pokoleniach. Zwiększa to prawdopodobieństwo przekazania zaburzenia genetycznego dziecku - niezależnie od masy ciała, stylu życia, pochodzenia etnicznego itp.

Dla każdego typu cukrzycy MODY zidentyfikowano specyficzne zmiany patologiczne, w tym różne substytucje aminokwasów, które wpływają na objawy kliniczne choroby i wiek jej ujawnienia. A w zależności od genu, w którym wystąpiły odziedziczone mutacje, rozróżnia się fenotypy lub typy cukrzycy MODY. Do tej pory zidentyfikowano mutacje w trzynastu różnych genach: GCK, HNF1A, HNF4A, IPF1, HNF1B, NEUROD1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, Pax4, KLF11, BLK.

Tak więc przyczyną cukrzycy MODY 1 są mutacje w genie HNF4A (czynnik jądrowy hepatocytów 4-alfa). Natomiast cukrzyca MODY 2 rozwija się z powodu nieprawidłowości w genie enzymu glukokinazy (GCK), który jest niezbędny do przekształcania glukozy w glikogen. Gen HNF4A reguluje ilość insuliny produkowanej przez trzustkę w odpowiedzi na poziom glukozy we krwi. U pacjentów z tym typem cukrzycy monogenowej (objawiającej się od okresu noworodkowego do 16-18 roku życia) poziom glukozy we krwi może wzrosnąć do 6-8 mmol/l, ponieważ wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę jest zmniejszona.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Patogeneza cukrzycy MODY 3 jest związana z mutacją genu homeoboksowego HNF1A, który koduje hepatocytowy czynnik jądrowy 1-alfa. Cukrzyca ujawnia się w okresie dojrzewania, wykazuje niski próg nerkowy dla glukozy (glikozuria), ale wraz z wiekiem poziom cukru we krwi wzrasta.

Cukrzyca MODY 4 występuje z powodu mutacji w genie IPF1 (kodującym czynnik promotora insuliny 1 w trzustce) i towarzyszą jej znaczne zaburzenia czynnościowe w pracy tego narządu. Cukrzyca MODY 5 występuje z powodu mutacji w genie HNF1B (czynnik jądrowy hepatocytów 1-beta); MODY 6 – z powodu mutacji w genie czynnika różnicowania neurogennego 1 (Neurod1); MODY 7 – w genie KLF11 (regulującym poziom ekspresji insuliny w komórkach beta trzustki).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Objawy Cukrzyca MODY

Objawy kliniczne cukrzycy MODY zależą od jej podtypu genetycznego. Niektóre formy choroby – na przykład MODY 1 – objawiają się typowym obrazem hiperglikemii: poliurią (zwiększone oddawanie moczu), polidypsją (zwiększone pragnienie) i laboratoryjnie potwierdzonymi wskaźnikami podwyższonego poziomu cukru we krwi.

W wyniku niedoboru insuliny w cukrzycy MODY 1 możliwa jest postać postępująca, obarczona niedoborem węglowodanów w komórkach - kwasica ketonowa cukrzycowa, w której dochodzi do naruszenia równowagi pH i wzrostu kwasowości krwi i płynów śródmiąższowych, uogólnione zaburzenie metaboliczne z groźbą stanu śpiączki.

Jednocześnie w wielu przypadkach monogenowa cukrzyca młodzieńcza może przebiegać bezobjawowo – jak w przypadku fenotypów MODY 2 i MODY 3 – i jest diagnozowana przypadkowo, gdy podczas badania z innego powodu wykryje się nieznacznie podwyższony poziom glukozy.

W przebiegu cukrzycy MODY 2 obserwuje się zatem umiarkowany wzrost poziomu glukozy we krwi (nie więcej niż 8 mmol/l) przy braku innych objawów.

A w przypadku cukrzycy MODY 3 pierwsze objawy w postaci zaburzeń metabolizmu węglowodanów i hiperglikemii pojawiają się u nastolatków w okresie dojrzewania lub nieco później. Ponadto obserwuje się tendencję do glukozurii przy całkowicie normalnym poziomie cukru we krwi, a zanim zostanie wykryta cukrzyca, może rozwinąć się nefropatia. Z wiekiem dysfunkcja komórek beta trzustki i insulinooporność wątroby stają się bardziej oczywiste, a na pewnym etapie pacjenci wymagają endogennej insuliny.

Objawy cukrzycy MODY 4 mogą pojawić się w każdym wieku (najczęściej od 18. roku życia do podeszłego wieku) i objawiają się ciężką hiperglikemią, niewydolnością (częściową agenezją) trzustki, a także zespołem złego wchłaniania (objawiającym się utratą masy ciała, odwodnieniem, anemią, biegunką, osłabieniem mięśni, kurczami itp.).

Do najbardziej charakterystycznych objawów klinicznych cukrzycy MODY 5 (u pacjentów powyżej 10. roku życia) specjaliści zaliczają obecność torbieli w nerkach, wysokie stężenie kwasu moczowego we krwi, dysfunkcję wątroby oraz wady anatomiczne narządów płciowych.

Komplikacje i konsekwencje

Większość fenotypów cukrzycy MODY – z wyjątkiem odmiany MODY 2 – może powodować takie same krótkoterminowe i przewlekłe konsekwencje i powikłania, jak te obserwowane w cukrzycy typu 1 i 2:

• kwasica ketonowa i śpiączka cukrzycowa;
• uszkodzenie siatkówki oka z krwotokiem i odwarstwieniem siatkówki, prowadzące do ślepoty;
• angiopatia cukrzycowa (kruchość naczyń krwionośnych, skłonność do ich zatykania);
• utrata czucia w kończynach (polineuropatia);
• stopa cukrzycowa;
• upośledzona funkcja nerek;
• trudno gojące się owrzodzenia troficzne skóry i tkanek miękkich podskórnych;
• wysokie ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostyka Cukrzyca MODY

Obecnie diagnoza cukrzycy MODY jest skomplikowana, ponieważ dokładną diagnozę można postawić jedynie na podstawie badań genetycznych. Występowanie cukrzycy w rodzinie może być pośrednim znakiem, że ten typ cukrzycy dotyka konkretnego pacjenta.

Do rutynowych badań zalicza się (więcej szczegółów – Diagnostyka cukrzycy ):

• badanie krwi na zawartość cukru (wykonywane na czczo);
• test OTTG na tolerancję glukozy (po obciążeniu glukozą);
• badanie krwi w kierunku HbA1c (hemoglobiny glikowanej) i peptydu C;
• badanie krwi w celu wykrycia autoprzeciwciał przeciwko komórkom beta produkującym insulinę;
• analiza moczu pod kątem zawartości cukru;
• badanie moczu na obecność mikroalbuminy, amylazy, acetonu;
• badanie kału na obecność trypsyny.

Do rozpoznania MODY może być konieczna diagnostyka instrumentalna – USG trzustki.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa ma na celu wykrycie cukrzycy MODY lub cukrzycy typu 1 lub 2, autoimmunologicznych postaci tej choroby, dysfunkcji mitochondriów komórek beta wysp Langerhansa, a także patologii gospodarki węglowodanowej o innej etiologii.

Leczenie Cukrzyca MODY

Wszystkie typy młodzieńczej cukrzycy monogenowej są chorobami przewlekłymi, a leczenie cukrzycy MODY ma na celu utrzymanie poziomu cukru we krwi jak najbardziej zbliżonego do normy.

Zasadniczo efekt terapeutyczny w cukrzycy MODY 2 można ograniczyć do zmian w diecie, czytaj więcej - Dieta w cukrzycy typu 2, skuteczne jest również leczenie fizjoterapeutyczne, które polega na dawkowanej aktywności fizycznej. Razem pomaga to utrzymać fizjologicznie akceptowalne poziomy glukozy i cholesterolu we krwi, co z kolei zmniejsza ryzyko powikłań, a także sprzyja nasyceniu tkanek tlenem i spalaniu nadmiaru kalorii (w przypadku otyłości).

Pewnym postępem w leczeniu cukrzycy MODY (odmiany MODY 1, MODY 3 i MODY 4) jest zastąpienie zastrzyków insuliny doustnymi lekami hipoglikemizującymi na bazie sulfonylomocznika. Chociaż w przypadku cukrzycy MODY 1, MODY 5, MODY 6 i innych nie można uniknąć terapii insulinowej.

Pochodne sulfonylomocznika – Gliclazide (inne nazwy handlowe – Diamicron, Glimicron, Diabeton, Medoclazide), Glibenclamide (Antibet, Gilemal, Glibamide, Glucobene), Glicvidone (Glurenorm), Glimepiride (Amaryl, Glemaz, Glumedex, Diamerid) – aktywują komórki beta trzustki i promują wydzielanie insuliny. W leczeniu cukrzycy MODY leki te pozostają lekami hipoglikemizującymi pierwszego rzutu.

Na przykład endokrynolodzy przepisują lek Gliclazide (w tabletkach 80 mg) jedną tabletkę dwa razy dziennie. Nie wyklucza się rozwoju alergii na lek. Przeciwwskazania obejmują: ostre infekcje, ciężką niewydolność wątroby i/lub nerek, wiek poniżej 18 lat, ciążę i laktację.

Dimetylobiguanid jest substancją czynną leku Metformin (inne nazwy handlowe to Metformin hydrochloride, Metospanin, Formetin, Gliformin, Glykon, Glycomet, Glyminfor, Siofor) - hamuje powstawanie glukozy i zmniejsza zapasy glikogenu w wątrobie. Metforminę przyjmuje się po posiłku - jedną tabletkę (0,5-0,85 g) dwa razy dziennie.

Lek ten jest przeciwwskazany w chorobach zakaźnych, patologiach wątroby i nerek, ostrej niewydolności serca, a także u dzieci poniżej 15 roku życia i kobiet w ciąży. Stosowanie dimetylobiguanidu może powodować nudności, wymioty, biegunkę, bóle brzucha; przy długotrwałym stosowaniu istnieje ryzyko rozwoju niedokrwistości megaloblastycznej.

Lek hipoglikemizujący Pioglitazon (Pioglit, Diab-norm, Diaglitazon, Amalvia) należy do klasy glitazonów i działając na wątrobę, pomaga zmniejszyć jej insulinooporność. Jest przepisywany w postaci jednej tabletki (15-30 mg) raz na dobę. Lista przeciwwskazań do stosowania tego leku obejmuje: cukrzycę typu 1, ciężką niewydolność serca, ciążę i laktację. Nie zaleca się stosowania Pioglitazonu u pacjentów poniżej 18 roku życia. A działania niepożądane obejmują hipoglikemię, anemię, bóle głowy i mięśni, obrzęki, zwiększone stężenie bilirubiny i zmniejszone stężenie wapnia.

Zapobieganie

Nie można zapobiec cukrzycy MODY, podobnie jak większości patologii genetycznych. Jeśli pacjent ma predyspozycje do rozwoju tej choroby, lekarze zalecają unikanie otyłości: oczywiście nie zapobiegnie to chorobie, ale pomoże opóźnić rozwój objawów.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognoza

Pacjenci z cukrzycą MODY 2 mają najlepsze rokowanie, ponieważ powoduje ona łagodniejszą hiperglikemię. Inne typy cukrzycy MODY mają tendencję do postępu z czasem.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]