Zespół Goodpasture'a i uszkodzenie nerek

Zespół Goodpasture'a, wywołany obecnością swoistych przeciwciał przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych i/lub pęcherzyków płucnych, objawia się krwotokami płucnymi i szybko postępującym kłębuszkowym zapaleniem nerek.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia

Zespół Goodpasture’a został po raz pierwszy opisany w 1919 roku przez E.W. Goodpasture’a u 18-letniego chłopca z masywnym krwotokiem płucnym i ostrą niewydolnością nerek, który zmarł w trakcie epidemii grypy.

Częstość występowania zespołu Goodpasture'a w Europie nie przekracza 1 przypadku na 2 000 000 ludności. Udział zespołu Goodpasture'a wśród wszystkich typów kłębuszkowego zapalenia nerek wynosi 1-5%, a w strukturze przyczyn pozawłośniczkowego kłębuszkowego zapalenia nerek z półksiężycami - 10-20%. Chociaż choroba jest powszechna, najczęściej rozwija się u przedstawicieli rasy kaukaskiej. Zespół Goodpasture'a może wystąpić u osób w każdym wieku. Pierwszy szczyt choroby notuje się w wieku 20-30 lat, a chorują na nią głównie mężczyźni, u których występują objawy uszkodzenia zarówno nerek, jak i płuc. Druga fala choroby występuje w wieku powyżej 50-60 lat, a mężczyźni i kobiety chorują z taką samą częstością.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny Zespół Goodpasture'a

Przyczyny zespołu Goodpasture'a nie są znane.

• Rozwój zespołu Goodpasture'a wiąże się z infekcją wirusową, w szczególności wirusem grypy A2.
• Czynniki środowiskowe prawdopodobnie odgrywają rolę jako wyzwalacze w rozwoju choroby: istnieją doniesienia o występowaniu zespołu Goodpasture'a po kontakcie z benzyną, rozpuszczalnikami organicznymi i stosowaniu niektórych leków (penicylamina). Niezależnie od roli czynników środowiskowych w rozwoju procesu autoimmunologicznego, są one ważne w występowaniu uszkodzeń płuc: wiadomo, że krwotoki płucne rozwijają się głównie u palaczy.
• W ciągu ostatnich 10 lat opisywano przypadki rozwoju zespołu Goodpasture’a po litotrypsji falą uderzeniową i niedrożności moczowodu.
• Mechanizmy produkcji przeciwciał przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych są nieznane, ale predyspozycje genetyczne mogą mieć na to wpływ. Ustalono powiązanie między rozwojem zespołu Goodpasture’a a antygenami DR klasy HLA (HLA-DR15 i HLA-DR4).

Zespół Goodpasture'a jest klasycznym przykładem choroby autoimmunologicznej z mechanizmem rozwoju przeciwciał. Przeciwciała przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych odgrywają kluczową rolę w patogenezie.

• Celem tych przeciwciał jest domena niekolagenowa trzeciego łańcucha kolagenu typu IV błony podstawnej kłębuszków nerkowych (antygen Goodpasture'a, NCI 3IV).
  • Kolagen typu IV występuje tylko w błonach podstawnych. Wiadomo, że składa się z 6 typów łańcuchów: a1-a6. W większości błon podstawnych różnych narządów dominują łańcuchy a1 i a2, podczas gdy w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych występują łańcuchy a3 _,a4 i _a5. Każdy łańcuch kolagenu typu IV składa się z centralnej domeny kolagenowej, regionu kolagenu N-końcowego (domena 7S) i niekolagenowej domeny C-końcowej (domena NCI). Trzy łańcuchy a kolagenu typu IV tworzą strukturę monomeryczną, która wiąże się z domenami NC1 za pomocą wiązań disiarczkowych.
  • W zespole Goodpasture'a AT do błony podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych są skierowane przeciwko domenie NC1 łańcucha a3 _kolagenu typu IV (NCI 3IV-AT). Oprócz błon podstawnych nerek i płuc, antygen ten znajduje się w innych błonach podstawnych: naczyniach włosowatych siatkówki, ślimaku i splocie naczyniówkowym mózgu.
• Wiązanie przeciwciał z błoną podstawną naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych do ich docelowych cząsteczek w błonie kłębuszków nerkowych i błonie pęcherzyków płucnych powoduje aktywację dopełniacza i powoduje poważne uszkodzenie tkanek.
• Ostatnio w patogenezie zapalenia nerek związanego z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych istotną rolę przypisuje się również aktywacji mechanizmów odporności komórkowej.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Uszkodzenie nerek w zespole Goodpasture'a morfologicznie obrazuje obraz ogniskowego segmentowego martwiczego kłębuszkowego zapalenia nerek.

• Już we wczesnym stadium choroby obserwuje się martwicę segmentarną pętli naczyniowych, masywne nacieki leukocytów i pęknięcia błony podstawnej kłębuszków nerkowych.
• Następnie następuje intensywne tworzenie półksiężyców składających się z komórek nabłonkowych torebki i makrofagów. Ważną cechą wyróżniającą zapalenie nerek związane z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych w zespole Goodpasture'a jest to, że wszystkie półksiężyce znajdują się jednocześnie na tym samym etapie ewolucji (nabłonkowym), w przeciwieństwie do innych wariantów szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek, w którym półksiężyce nabłonkowe w biopsjach są połączone z włóknistymi.
• W miarę postępu choroby, w proces patologiczny (rozlane kłębuszkowe zapalenie nerek) mogą zostać zaangażowane wszystkie kłębuszki nerkowe, co prowadzi do całkowitej martwicy pętli naczyń włosowatych, co szybko prowadzi do rozległego stwardnienia nerek i terminalnej niewydolności nerek.

Zmiany śródmiąższowe są zwykle łączone ze zmianami kłębuszkowymi i są reprezentowane przez naciek zapalny śródmiąższa, który może rozwinąć się w wyniku uszkadzającego działania przeciwciał na błonę podstawną kanalików. Następnie rozwija się włóknienie śródmiąższowe. Mikroskopia immunofluorescencyjna ujawnia liniowy typ luminescencji IgG na błonie podstawnej kłębuszków w połączeniu z liniową luminescencją składnika dopełniacza C3 u 60-70% pacjentów. Zapalenie nerek związane z przeciwciałami na błonę podstawną naczyń włosowatych kłębuszków w zespole Goodpasture'a jest klasyfikowane jako szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek typu I zgodnie z klasyfikacją R. Glassocka (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Objawy Zespół Goodpasture'a

Zespół Goodpasture'a może rozpocząć się od pojawienia się niespecyficznych objawów (ogólne osłabienie, złe samopoczucie, gorączka, bóle stawów, utrata masy ciała), mniej wyraźnych w porównaniu do podobnych objawów w układowym zapaleniu naczyń. Już na początku choroby możliwe są objawy niedokrwistości nawet przy braku krwioplucia. Jednak głównymi objawami zespołu Goodpasture'a są postępująca niewydolność nerek z powodu szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek i krwotoku płucnego.

Uszkodzenie płuc

Krwioplucie jest pierwszym objawem zespołu Goodpasture'a u prawie 70% pacjentów, zwykle pojawiającym się kilka miesięcy przed objawami uszkodzenia nerek. Obecnie obserwuje się niewielki spadek częstości występowania krwotoku płucnego, co uważa się za konsekwencję zmniejszenia częstości palenia. Oprócz krwioplucia pacjenci odczuwają duszność i kaszel.

Nasilenie krwioplucia w zespole Goodpasture’a nie koreluje z intensywnością krwotoku płucnego, który może rozwinąć się nagle i doprowadzić do zgonu pacjenta w ciągu kilku godzin. W przypadku krwotoku płucnego obserwuje się szybki rozwój niewydolności oddechowej z narastającą dusznością i sinicą. Podczas osłuchiwania płuc słychać trzeszczenia w odcinkach podstawnych, czasami oddech oskrzelowy. Zarówno uporczywe krwioplucie, jak i krwotok płucny prowadzą do rozwoju niedokrwistości z niedoboru żelaza po krwotoku. Gwałtowny spadek zawartości hemoglobiny we krwi nawet przy niewielkim krwiopluciu pozwala na rozpoznanie krwotoku płucnego. Badanie rentgenowskie ujawnia ogniskowe lub rozproszone nacieki w odcinkach podstawnych i centralnych obu płuc, zwykle zlokalizowane symetrycznie. Nacieki zwykle znikają w ciągu 48 godzin, ale uszkodzenie płuc jest często powikłane rozwojem obrzęku płuc lub wtórnej infekcji, co znajduje odzwierciedlenie w obrazie radiograficznym. Po zatrzymaniu ostrego epizodu zwykle nie dochodzi do rozwoju śródmiąższowego włóknienia płuc.

[ 11 ]

Uszkodzenie nerek

Uszkodzenie nerek w zespole Goodpasture'a może być izolowane, ale częściej jest łączone z krwotokiem płucnym. W tym ostatnim przypadku objawy kłębuszkowego zapalenia nerek pojawiają się kilka tygodni po płucnym debiucie choroby. Kłębuszkowe zapalenie nerek objawia się albo mikrohematurią z umiarkowaną białkomoczem nieprzekraczającą 2-3 g/dobę, albo ostrym zespołem nerczycowym. Zespół nerczycowy i nadciśnienie tętnicze w zespole Goodpasture'a rozwijają się rzadko. W większości przypadków choroba natychmiast przyjmuje szybko postępujący przebieg z rozwojem oligurycznej niewydolności nerek w ciągu kilku następnych tygodni po pojawieniu się pierwszych objawów kłębuszkowego zapalenia nerek. Oliguria w zespole Goodpasture'a jest niekorzystnym objawem prognostycznym. Postęp niewydolności nerek u takich pacjentów jest również spowodowany krwotokiem płucnym z niedotlenieniem, anemią, hiperhydratacją i dodaniem wtórnej infekcji.

Diagnostyka Zespół Goodpasture'a

Diagnostyka laboratoryjna zespołu Goodpasture’a

Najbardziej charakterystycznymi objawami laboratoryjnymi zespołu Goodpasture'a są niedokrwistość z niedoboru żelaza i obecność syderofagów w plwocinie. Badania laboratoryjne ujawniają również leukocytozę i wzrost OB.

Objawem diagnostycznym zespołu Goodpasture'a jest wykrycie przeciwciał przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych we krwi za pomocą testu immunoenzymatycznego.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostyka różnicowa

Zespół Goodpasture'a należy podejrzewać przede wszystkim klinicznie: połączenie zajęcia płuc i nerek u młodej osoby bez objawów choroby układowej sprawia, że ta diagnoza jest bardzo prawdopodobna. Trudności w ustaleniu diagnozy „zespołu Goodpasture'a” mogą pojawić się, gdy zajęcie nerek poprzedza zajęcie płuc. Jednak nawet przy braku objawów krwotoku płucnego, obecność szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek bez żadnych objawów choroby układowej najprawdopodobniej wskazuje na zespół Goodpasture'a. Diagnozę tę potwierdzają przeciwciała przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych we krwi i liniowa fluorescencja IgG, często w połączeniu ze składnikiem C3 dopełniacza na błonie podstawnej kłębuszków nerkowych w biopsji nerki.

Diagnostyka różnicowa zespołu Goodpasture’a przeprowadzana jest przede wszystkim w przypadku układowych zapaleń naczyń, w obrazie klinicznym których zespół płucno-nerkowy zajmuje centralne miejsce. Nasilenie krwotoków płucnych przy obecności szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek szczególnie przybliża obraz kliniczny zespołu Goodpasture’a i mikroskopowego zapalenia naczyń. Trudności diagnostyki różnicowej w tych sytuacjach pogłębia fakt, że prawie 10% pacjentów z zapaleniami naczyń związanymi z ANCA, z których większość ma beta-ANCA (przeciwciała przeciwko mieloperoksydazie), ma również krążące przeciwciała przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych w surowicy krwi. U takich pacjentów przebieg choroby bardziej przypomina zapalenie naczyń niż chorobę związaną z obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych, z lepszą odpowiedzią na leczenie.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Leczenie Zespół Goodpasture'a

Leczenie zespołu Goodpasture’a wymaga stosowania glikokortykoidów i leków cytostatycznych w połączeniu z sesjami plazmaferezy.

• Jeśli stężenie kreatyniny we krwi jest mniejsze niż 600 μmol/l, prednizolon przepisuje się doustnie w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę, a cyklofosfamid w dawce 2-3 mg/kg masy ciała na dobę. Po osiągnięciu stabilnego efektu klinicznego dawkę prednizolonu stopniowo zmniejsza się w ciągu następnych 12 tygodni, a cyklofosfamid całkowicie odstawia się po 10 tygodniach leczenia. Terapia lekami immunosupresyjnymi jest łączona z intensywną plazmaferezą, którą wykonuje się codziennie. W przypadku ryzyka krwotoku płucnego część usuniętego osocza jest zastępowana świeżo mrożonym osoczem. Stabilny efekt rozwija się po 10-14 sesjach plazmaferezy. Ten schemat leczenia zespołu Goodpasture'a pozwala na poprawę funkcji nerek u prawie 80% pacjentów, a zmniejszenie azotemii rozpoczyna się w ciągu kilku dni po rozpoczęciu plazmaferezy.
• Gdy stężenie kreatyniny we krwi wynosi ponad 600 μmol/l, agresywna terapia jest nieskuteczna, a poprawa funkcji nerek jest możliwa tylko u niewielkiej liczby pacjentów ze świeżym wywiadem choroby, szybkim postępem (w ciągu 1-2 tygodni) i obecnością potencjalnie odwracalnych zmian w biopsji nerki. W takich sytuacjach główna terapia jest prowadzona w połączeniu z sesjami hemodializy.

W przypadku zaostrzenia zespołu Goodpasture’a stosuje się taki sam schemat leczenia, jak na początku choroby.

Istnieje niewiele danych na temat przeszczepu nerki u pacjentów z zespołem Goodpasture'a. Biorąc pod uwagę fakt, że po przeszczepie może wzrosnąć produkcja przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych, zaleca się wykonanie go w zespole Goodpasture'a nie wcześniej niż 6 miesięcy po zaniku przeciwciał z krążenia. Wszyscy pacjenci z przeszczepioną nerką powinni być poddawani starannemu monitorowaniu, obejmującemu oprócz monitorowania krwiomoczu i stężenia kreatyniny, określenie miana przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych w dynamice. Nawrót zapalenia nerek związanego z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych w przeszczepie obserwuje się w 1-12% przypadków.

Prognoza

Jeśli zespół Goodpasture’a nie zostanie zdiagnozowany w odpowiednim czasie, co prowadzi do opóźnienia leczenia, rokowanie dla pacjentów z zespołem Goodpasture’a jest niekorzystne. W takich przypadkach pacjenci umierają z powodu piorunującego krwotoku płucnego lub szybko rozwijającej się mocznicy.

Wczesne leczenie zespołu Goodpasture’a, mające na celu usunięcie przeciwciał przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych z krwi i zahamowanie ich produkcji (za pomocą plazmaferezy w połączeniu z glikokortykoidami i cytostatykami), może doprowadzić do złagodzenia ostrego epizodu choroby. Jednak stężenie kreatyniny we krwi przekraczające 600 μmol/l w momencie rozpoznania jest niekorzystnym czynnikiem pod względem rokowania nerkowego nawet w przypadku braku krwotoku płucnego. U takich pacjentów z reguły rozwija się nieodwracalna przewlekła niewydolność nerek, pomimo aktywnej terapii immunosupresyjnej.

W zespole Goodpasture'a możliwe są wczesne nawroty zespołu nerkowo-płucnego, rozwijające się w przypadkach, gdy główne objawy kliniczne choroby zostały już stłumione za pomocą glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych, a miano przeciwciał przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych we krwi nie stało się jeszcze normalne. U takich pacjentów zaprzestanie sesji plazmaferezy lub, częściej, dodanie współistniejącej infekcji może wywołać nowy wzrost miana przeciwciał przeciwko błonie podstawnej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych i rozwój objawów klinicznych. Opisano zaostrzenia zespołu Goodpasture'a po odpowiednim leczeniu pierwszego epizodu, ale rozwijają się one niezwykle rzadko i występują wiele lat po wystąpieniu choroby spontanicznie lub po zakażeniu. Ponieważ w tych przypadkach rozpoznanie „zespołu Goodpasture'a” nie sprawia trudności, leczenie rozpoczyna się wcześniej, a wynik jest lepszy niż w pierwszym epizodzie choroby.

Pomimo stosowania agresywnej terapii immunosupresyjnej, śmiertelność w ostrej fazie zespołu Goodpasture'a waha się od 10 do 40%.

[ 22 ], [ 23 ]