Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego

Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego to zespół kliniczny, którego głównymi objawami są przewlekły ból miednicy, częste bolesne oddawanie moczu, parcie naglące i nykturia (w obecności sterylnego moczu). U większości pacjentów, przy braku owrzodzenia Hunnera, które jest charakterystyczne dla tej choroby, jest to rozpoznanie z wykluczenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia

Biorąc pod uwagę złożoność i niejednoznaczność kryteriów diagnostycznych, badania epidemiologiczne są niezwykle trudne. Według Oravisto, w Finlandii w 1975 r. częstość występowania śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego u kobiet wynosiła 18,1 przypadków na 100 000; łączna częstość występowania u mężczyzn i kobiet wynosiła 10,6 na 100 000. Ciężkie śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego rozpoznano u 10% pacjentów. W 1989 r. badanie populacyjne w Stanach Zjednoczonych wykazało 43 500 pacjentów z potwierdzoną diagnozą śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Nieco później, w 1990 r., Held zdiagnozował 36,6 przypadków choroby na 100 000. W 1995 r. w Holandii stwierdzono od 8 do 16 przypadków śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego na 100 000 populacji. Jednak nie ma danych na temat jego częstości występowania w naszym kraju.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Przyczyny śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego

Czynniki ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego obejmują zabiegi chirurgiczne w ginekologii i położnictwie, spastyczne zapalenie jelit, zespół jelita drażliwego, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę oskrzelową, reakcje alergiczne na leki, choroby autoimmunologiczne i niektóre inne choroby.

Tak więc, pomimo różnorodności teorii rozwoju śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego (upośledzona przepuszczalność komórek nabłonka przejściowego, mechanizmy autoimmunologiczne, predyspozycje genetyczne, czynniki neurogenne i hormonalne lub narażenie na czynniki toksyczne), jego etiologia i patogeneza są nieznane. W związku z tym leczenie tej kategorii pacjentów jest złożonym zadaniem, a spośród wielu leków stosowanych w leczeniu tej choroby, żaden nie jest w 100% skuteczny.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Objawy śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego

Głównymi objawami śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego są ból w okolicy miednicy mniejszej oraz częste oddawanie moczu (nawet sto razy na dobę bez nietrzymania moczu), które utrzymują się w nocy, co prowadzi do niedostosowania społecznego chorych: 60% chorych unika stosunków seksualnych; liczba samobójstw wśród chorych jest dwukrotnie wyższa niż w populacji ogólnej.

Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego jest jedną z przyczyn przewlekłego bólu miednicy u kobiet i przewlekłego niebakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego lub prostatodynii u mężczyzn.

Przyjęto wieloczynnikową teorię zmian ściany pęcherza moczowego u pacjentów ze śródmiąższowym zapaleniem pęcherza moczowego, która uwzględnia zmiany na powierzchni nabłonka przejściowego i macierzy zewnątrzkomórkowej, zwiększoną przepuszczalność nabłonka przejściowego, wpływ komórek tucznych oraz zmiany w aferentnym unerwieniu ściany pęcherza moczowego (mechanizm neuroimmunologiczny).

Formularze

Wrzody to pęknięcia, często pokryte włóknikiem, wnikające w blaszkę właściwą, ale nie głębiej niż warstwa mięśniowa. Wokół wrzodu występuje naciek zapalny składający się z limfocytów i komórek plazmatycznych. Wrzodziejące zmiany pęcherza w śródmiąższowym zapaleniu pęcherza moczowego należy odróżnić od urazów popromiennych, gruźlicy i guzów pęcherza moczowego i narządów miednicy.

Jedynie obecność wrzodu Hunnera pęcherza moczowego jest wskazaniem do leczenia endoskopowego (TUR, koagulacja, przezcewkowa resekcja laserowa).

W przypadku zmniejszenia pojemności pęcherza moczowego, któremu towarzyszą zaburzenia urodynamiki górnych dróg moczowych, wykonuje się różnego rodzaju plastykę jelit z powiększeniem lub cystektomię z plastyką zastępczą pęcherza moczowego.

Wyniki badań wieloośrodkowych dowiodły, że monoterapia nie może być stosowana w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego (zespołu bolesnego pęcherza moczowego). Tylko kompleksowa terapia oparta na indywidualnych cechach pacjenta, stosowanie leków o udowodnionej skuteczności, wpływających na znane ogniwa patogenezy choroby, może być skuteczna. Tak więc, pomimo różnorodności leków stosowanych w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego, żadnego z nich nie można uznać za całkowicie skuteczny.

Potrzebne są wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badania, aby zdecydować, czy jedna lub druga metoda leczenia jest odpowiednia. A jak Hanash i Pool powiedzieli o śródmiąższowym zapaleniu pęcherza moczowego w 1969 r.: „... przyczyna jest nieznana, diagnoza trudna, a leczenie paliatywne, efekt krótkotrwały”.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostyka śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego

Główne etapy diagnostyki śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: analiza skarg pacjentów (w tym różnego rodzaju kwestionariusze - Pelvic Pain and Urgency/Frequence Patient Symptom Scale), danych z badania, cystoskopia (obecność wrzodu Hunnera, kłębuszków nerkowych) oraz UDI; badanie potasu, wykluczenie innych chorób dolnych dróg moczowych, przebiegających z podobnym obrazem klinicznym.

Kryteria NIH/NIDDK dotyczące diagnostyki śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego

Kryteria wykluczenia	Czynniki pozytywne	Kryteria włączenia
Wiek poniżej 18 lat; Guz pęcherza moczowego; Kamienie moczowodu, pęcherza moczowego; Gruźlicze zapalenie pęcherza moczowego; Bakteryjne zapalenie pęcherza moczowego; Zapalenie pęcherza moczowego po radioterapii, Zapalenie pochwy; Guzy narządów płciowych; Opryszczka narządów płciowych; Uchyłek cewki moczowej; Częstotliwość oddawania moczu mniejsza niż 5 razy na godzinę; Nykturia rzadziej niż 2 razy; Czas trwania choroby jest krótszy niż 12 miesięcy	Ból pęcherza moczowego, gdy jest on pełny, ustępujący podczas oddawania moczu. Ciągły ból w okolicy miednicy, nad wzgórkiem łonowym, w kroczu, pochwie, cewce moczowej. Pojemność cystometryczna pęcherza moczowego mniejsza niż 350 ml, brak niestabilności wypieracza. Glomerulacja w cystoskopii	Obecność wrzodu Hunnera w pęcherzu moczowym

Na podstawie obrazu cystoskopowego rozróżnia się dwie postacie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: wrzodziejące (rozwój wrzodu Hunnera), występujące w 6-20% przypadków, oraz niewrzodziejące, które wykrywa się znacznie częściej.

Jak wspomniano powyżej, jedną z teorii rozwoju śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego uważa się za uszkodzenie warstwy glikozaminoglikanów. Test potasowy stosowany w diagnostyce tej choroby wskazuje na obecność zwiększonej przepuszczalności nabłonka przejściowego dla potasu, co z kolei prowadzi do wystąpienia silnego bólu w pęcherzu moczowym po jego wprowadzeniu. Należy zauważyć, że test ten ma niską swoistość, a wynik ujemny nie wyklucza obecności śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego u pacjenta.

Metodyka wykonywania badania potasu

• Roztwór 1: 40 ml sterylnej wody. W ciągu 5 minut pacjent ocenia ból i obecność naglącej potrzeby oddania moczu za pomocą 5-punktowego systemu.
• Roztwór 2: 40 ml 10% chlorku potasu w 100 ml sterylnej wody. W ciągu 5 minut pacjent ocenia ból i obecność naglącej potrzeby oddania moczu za pomocą 5-punktowego systemu.

Korelacja dodatniego wyniku testu potasu i wyniku skali PUF podczas testu potasu

Wyniki w skali PUF	Wynik pozytywny testu, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Ze względu na okresowe i postępujące nasilanie się objawów choroby, a także niespecyficzność objawów, która może być spowodowana przez inne choroby ginekologiczne i urologiczne, rozpoznanie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego jest dość trudne.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Leczenie śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego

Zasady leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego:

• przywrócenie integralności nabłonka dróg moczowych;
• redukcja aktywacji neurogennej;
• hamowanie kaskady reakcji alergicznych.

Na podstawie mechanizmu działania, główne rodzaje leczenia zachowawczego śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego dzielą się na trzy kategorie:

• leki, które bezpośrednio lub pośrednio zmieniają funkcjonowanie układu nerwowego: leki przeciwbólowe narkotyczne lub nienarkotyczne, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe, leki przeciwzapalne, leki antycholinergiczne, leki rozkurczowe;
• metody cytodestrukcyjne niszczące komórki parasolowe pęcherza moczowego i prowadzące do remisji po ich regeneracji: hydrobougienacja pęcherza moczowego, wlewki dimetylosulfotlenku, azotanu srebra;
• metody cytoprotekcyjne, które chronią i przywracają warstwę mucynową w pęcherzu. Do leków tych należą polisacharydy: heparyna sodowa, polisiarczan pentozanu sodowego i ewentualnie kwas hialuronowy.

Europejskie Towarzystwo Urologiczne opracowało poziomy dowodów i zalecenia dotyczące leczenia śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego (zespołu bolesnego pęcherza).

• Poziomy dowodów:
  • 1a - dane z metaanaliz lub badań randomizowanych;
  • 1c – dane z co najmniej jednego badania randomizowanego;
  • 2a – jedno dobrze zaprojektowane badanie kontrolowane bez randomizacji;
  • 2c - jedno dobrze zorganizowane studium innego typu;
  • 3. badania nieeksperymentalne (badania porównawcze, serie obserwacji);
  • 4 - komisje eksperckie, opinie eksperckie.
• Poziom rekomendacji:
• A - Zalecenia kliniczne opierają się na wysokiej jakości badaniach, obejmujących co najmniej jedno badanie randomizowane:
• B - zalecenia kliniczne oparte są na badaniach bez randomizacji;
• C - brak odpowiednich badań klinicznych o odpowiedniej jakości.

Leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: stosowanie leków przeciwhistaminowych

Histamina to substancja uwalniana przez komórki tuczne i wywołująca ból, rozszerzenie naczyń krwionośnych i przekrwienie. Powszechnie przyjmuje się, że naciekanie i aktywacja komórek tucznych jest jednym z wielu ogniw w patogenezie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Teoria ta stanowiła podstawę do stosowania leków przeciwhistaminowych w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego.

Hydroksyzyna jest trójpierścieniowym antagonistą receptora piperazyny-histaminy-1. TS Theoharides i wsp. jako pierwsi opisali jej skuteczność w dawce 25–75 mg na dobę u 37 z 40 pacjentów cierpiących na śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego.

Cymetydyna jest blokerem receptora H2. Skuteczność kliniczna cymetydyny (400 mg dwa razy dziennie) została udowodniona w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prospektywnym u 34 pacjentów z niewrzodowym śródmiąższowym zapaleniem pęcherza moczowego. W grupie pacjentów otrzymujących leczenie uzyskano istotne zmniejszenie nasilenia obrazu klinicznego (z 19,7 do 11,3) w porównaniu z placebo (z 19,4 do 18,7). Ból nad spojeniem łonowym i nykturia to objawy, które ustąpiły u większości pacjentów.

Należy zauważyć, że biopsja przeprowadzona przed i po leczeniu lekami przeciwhistaminowymi nie wykazała żadnych zmian w błonie śluzowej pęcherza moczowego, dlatego mechanizm działania tych leków pozostaje niejasny.

Leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: stosowanie leków przeciwdepresyjnych

Amitryptylina jest trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym, który wpływa na ośrodkową i obwodową aktywność antycholinergiczną, ma działanie przeciwhistaminowe, uspokajające oraz hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny.

W 1989 roku Nappo i in. po raz pierwszy wskazali skuteczność amitryptyliny u pacjentów z bólem nadłonowym i częstym oddawaniem moczu. Bezpieczeństwo i skuteczność leku przez 4 miesiące w dawce 25–100 mg zostały udowodnione w podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prospektywnym. Ból i parcie na mocz w grupie leczonej znacznie się zmniejszyły, pojemność pęcherza wzrosła, ale nieznacznie.

Dziewiętnaście miesięcy po zakończeniu leczenia utrzymywała się dobra odpowiedź na lek. Amitryptylina ma wyraźne działanie przeciwbólowe w zalecanej dawce 75 mg (25-100 mg). Jest ona niższa od dawki stosowanej w leczeniu depresji (150-300 mg). Regresja objawów klinicznych rozwija się dość szybko - 1-7 dni po rozpoczęciu przyjmowania leku. Stosowanie dawki powyżej 100 mg wiąże się z ryzykiem nagłej śmierci wieńcowej.

Warstwa glikozaminoglikanów jest częścią zdrowej komórki nabłonka przejściowego, która zapobiega uszkodzeniu tej ostatniej przez różne czynniki, w tym czynniki zakaźne. Jedną z hipotez dotyczących rozwoju śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego jest uszkodzenie warstwy glikozaminoglikanów i dyfuzja czynników uszkadzających do ściany pęcherza moczowego.

Pentozan polisiarczan sodu jest syntetycznym mukopolisacharydem wytwarzanym w postaci doustnej. Jego działanie polega na korygowaniu ubytków warstwy glikozaminoglikanowej. Stosuje się go w dawce 150-200 mg dwa razy dziennie. W badaniach kontrolowanych placebo zauważono zmniejszenie oddawania moczu, zmniejszenie jego parcia naglącego, ale nie nykturię. Nickel i wsp. stosując różne dawki leku udowodnili, że ich zwiększenie nie prowadzi do bardziej znaczącej poprawy jakości życia pacjenta. Pewne znaczenie ma czas stosowania leku. Powołanie pentozanu polisiarczanu sodu jest bardziej odpowiednie w przypadku niewrzodowych postaci śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego.

Działania niepożądane leku w dawce 100 mg trzy razy dziennie obserwuje się dość rzadko (mniej niż 4% pacjentów). Wśród nich są odwracalne łysienie, biegunka, nudności i wysypka. Krwawienie występuje bardzo rzadko. Biorąc pod uwagę, że lek in vitro zwiększa proliferację komórek raka piersi MCF-7, należy go przepisywać ostrożnie pacjentom z wysokim ryzykiem rozwoju tego nowotworu i kobietom w wieku przedmenopauzalnym.

Inne leki doustne, które kiedykolwiek były stosowane w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego, to nifedypina, misoprostol, metotreksat, montelukast, prednizolon i cyklosporyna. Jednak grupy pacjentów przyjmujących te leki są stosunkowo niewielkie (od 9 do 37 pacjentów), a skuteczność tych leków nie została statystycznie udowodniona.

Według L. Parsonsa (2003) leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego za pomocą następujących leków może być skuteczne u 90% pacjentów:

• polisiarczan pentozanu sodowego (doustnie) 300-900 mg/dobę lub heparyna sodowa (dopęcherzowo) 40 tys. IU w 8 ml 1% lidokainy i 3 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu;
• hydroksyzyna 25 mg na noc (50-100 mg wiosną i jesienią);
• amitryptylina 25 mg na noc (50 mg co 4-8 tygodni) lub fluoksetyna 10-20 mg/dobę.

Leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: heparyna sodowa

Biorąc pod uwagę, że uszkodzenie warstwy glikozaminoglikanowej jest jednym z czynników rozwoju śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego, jako analog warstwy mukopolisacharydowej stosuje się heparynę sodową. Ponadto działa przeciwzapalnie, hamuje angiogenezę i proliferację fibroblastów i mięśni gładkich. Parsons i wsp. wskazują na skuteczność podawania 10 tys. IU heparyny sodowej 3 razy w tygodniu przez 3 miesiące u 56% pacjentów; remisja utrzymywała się przez 6-12 miesięcy (u 50% pacjentów).

Zastosowanie heparyny sodowej po cyklu dopęcherzowego podawania dimetylosulfotlenku jest uważane za skuteczną metodę leczenia.

Dobre wyniki uzyskano przy dopęcherzowym podaniu heparyny sodowej z hydrokortyzonem w połączeniu z oksybutyniną i tolterodyną. Skuteczność metody wyniosła 73%.

Leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: kwas hialuronowy

Kwas hialuronowy jest składnikiem warstwy glikozaminoglikanów, która występuje w wysokich stężeniach w warstwie podnabłonkowej ściany pęcherza moczowego i ma za zadanie chronić jej ścianę przed drażniącymi składnikami moczu. Ponadto kwas hialuronowy wiąże wolne rodniki i działa jako immunomodulator.

Morales i in. zbadali skuteczność dopęcherzowego podawania kwasu hialuronowego (40 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie). Poprawę zdefiniowano jako zmniejszenie nasilenia objawów o ponad 50%. Skuteczność stosowania wzrosła z 56% po podaniu przez 4 tygodnie do 71% po stosowaniu przez 12 tygodni. Efekt utrzymywał się przez 20 tygodni. Nie wykryto żadnych oznak toksyczności leku.

Leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: dimetylosulfotlenek

Działanie leku opiera się na zwiększeniu przepuszczalności błony, działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym. Ponadto wspomaga rozpuszczanie kolagenu, rozluźnienie ścianek mięśniowych i uwalnianie histaminy przez komórki tuczne.

Przeprowadzono trzy badania, które wykazały zmniejszenie nasilenia objawów u 50-70% pacjentów stosujących dimetylosulfotlenek w stężeniu 50%. Perez Marrero i in. w badaniu kontrolowanym placebo u 33 pacjentów potwierdzili skuteczność (w 93% przypadków) dopęcherzowego podawania dimetylosulfotlenku w porównaniu z placebo (35%). Dane zostały potwierdzone przez UDI, kwestionariusze i dzienniki oddawania moczu. Jednak po czterech cyklach leczenia wskaźnik nawrotu choroby wyniósł 59%.

Leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego: stosowanie terapii BCG

Patogenetyczne uzasadnienie stosowania szczepionki BCG w immunoterapii raka pęcherza moczowego obejmuje dysregulację immunologiczną z możliwym rozwojem nierównowagi między T2 i pomocnikami T2. Dopęcherzowe podanie szczepionki jest metodą immunoterapii powierzchownego raka pęcherza moczowego.

Dane dotyczące skuteczności terapii BCG są bardzo sprzeczne i wahają się od 21 do 60%. Badanie ICCTG wskazuje, że niewskazane jest leczenie śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego szczepionką BCG w immunoterapii raka pęcherza moczowego przy umiarkowanych i ciężkich objawach klinicznych.

Badanie porównawcze zastosowania szczepionek dimetylosulfotlenku i BCG w immunoterapii raka pęcherza moczowego wykazało, że nie wykazano żadnych korzyści ze stosowania terapii BCG.

Jej działanie opiera się na niedokrwiennej martwicy zakończeń nerwów czuciowych w ścianie pęcherza moczowego, zwiększeniu stężenia czynnika wzrostu związanego z heparyną i zmianie mikronaczyniowości, ale obecnie poziom dowodów naukowych dla tej metody leczenia wynosi 3C.

Nie zaleca się wykonywania neuromodulacji nerwów krzyżowych poza oddziałami specjalistycznymi (poziom wiarygodności 3B).