Niedokrwistość przysadkowa (niedoczynność przysadki) u dzieci

Efekty metaboliczne hormonu somatotropowego (STH) są złożone i manifestują się w zależności od punktu aplikacji. Hormon wzrostu jest głównym hormonem stymulującym wzrost liniowy. Promuje wzrost kości na długość, wzrost i różnicowanie narządów wewnętrznych oraz rozwój tkanki mięśniowej.

Niedobór hormonu wzrostu rozwija się w wyniku pierwotnego zaburzenia wydzielania hormonu wzrostu w przysadce mózgowej lub w wyniku zaburzenia regulacji podwzgórzowej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny nannizmu przysadkowego u dziecka.

Wzrost organizmu jest kontrolowany przez wiele czynników. Opóźnienie wzrostu może być spowodowane defektami genetycznymi w regulacji endokrynologicznej, przewlekłymi chorobami somatycznymi i wykluczeniem społecznym. Regulacja hormonalna procesów wzrostu odbywa się poprzez interakcję somatotropiny, hormonów tarczycy, insuliny, glikokortykoidów, androgenów nadnerczowych i hormonów płciowych. Niedobór jednego z nich (zmniejszone wydzielanie lub upośledzone przyjmowanie) może determinować jeden lub drugi wariant kliniczny opóźnienia wzrostu.

Etiologia niedoczynności przysadki mózgowej jest bardzo zróżnicowana.

• Wrodzony niedobór hormonu wzrostu.
  • Dziedziczne (patologia genu hormonu wzrostu, czynnika transkrypcyjnego przysadki, genu receptora STH-RH).
  • Idiopatyczny niedobór GH-RH.
  • Wady rozwojowe układu podwzgórzowo-przysadkowego.
• Nabyty niedobór hormonu wzrostu.
  • Guzy podwzgórza i przysadki mózgowej (czaszkogardlak, hamartoma, nerwiakowłókniak, rozrodczak, gruczolak przysadki).
  • Guzy innych części mózgu (glejak skrzyżowania wzrokowego).
  • Urazy.
  • Choroby zakaźne (wirusowe i bakteryjne zapalenie mózgu i opon mózgowych, nieswoiste zapalenie przysadki mózgowej).
  • Torbiele pajęczynówki nadsiodłowej, wodogłowie.
  • Patologia naczyniowa (tętniaki naczyń przysadki, zawał przysadki).
  • Napromieniowanie głowy i szyi.
  • Toksyczne skutki chemioterapii.
  • Choroby naciekowe (histocytoza, sarkoidoza).
  • Przejściowe (konstytucyjne opóźnienie wzrostu i dojrzewania, karłowatość psychospołeczna).
• Oporność obwodowa na działanie hormonu wzrostu.
  • Patologia (mutacje) genu receptora hormonu wzrostu (zespół Larona, afrykańska karłowatość pigmejska).
  • Biologicznie nieaktywny hormon wzrostu.
  • Oporność na insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Niedobór hormonu wzrostu prowadzi do zmniejszonej syntezy insulinopodobnych czynników wzrostu (stymulatorów syntezy białek), czynnika wzrostu fibroblastów (stymuluje podział komórek chrząstki, tkanki łącznej więzadeł, stawów), naskórkowego czynnika wzrostu skóry, czynników wzrostu płytek krwi, leukocytów, erytropoetyny, nerwów itp. w wątrobie, nerkach i innych narządach. Zmniejsza się wykorzystanie glukozy, hamuje się lipoliza i glukoneogeneza. Zmniejszone wydzielanie gonadotropin, TSH, ACTH prowadzi do zmniejszonej funkcji tarczycy, kory nadnerczy, gonad.

Jednoczesny niedobór hormonu wzrostu, TSH i prolaktyny, wywołany defektem genetycznym genu Pit-1 (lub czynnika transkrypcyjnego specyficznego dla przysadki), prowadzi do pojawienia się objawów niedoczynności tarczycy na tle znacznego zahamowania wzrostu; można zaobserwować bradykardię, zaparcia, suchość skóry i brak rozwoju płciowego.

Wadzie genetycznej genu Prop-1 towarzyszy niedobór prolaktyny, TSH, ACTH, luteotropiny (LH) i wydzielania hormonu folikulotropowego (FSH) wraz z niedoborem hormonu wzrostu. Gdy geny Pit-1 i Prop-1 są zaburzone, najpierw rozwija się niedobór hormonu wzrostu, a następnie zaburzone jest wydzielanie innych hormonów przysadki mózgowej.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Objawy nannizmu przysadkowego u dziecka.

Pacjenci bez widocznego uszkodzenia przysadki mózgowej na tle ostrego zahamowania wzrostu, opóźnienia tempa wzrostu i dojrzewania kości charakteryzują się prawidłowymi proporcjami ciała. Pediatra powinien narysować krzywą wzrostu dla każdego dziecka z niedoborem wzrostu. Opóźnienie wzrostu jest zauważalne u niektórych dzieci pod koniec roku, ale częściej opóźnienie wzrostu staje się oczywiste i osiąga trzy odchylenia standardowe od średniego wzrostu rówieśników w wieku 2-4 lat. Charakterystyczne są małe rysy twarzy, cienkie włosy, wysoki głos, okrągła głowa, krótka szyja, małe dłonie i stopy. Typ budowy ciała jest dziecięcy, wiotka sucha skóra o żółtawym odcieniu. Narządy płciowe są słabo rozwinięte, drugorzędne cechy płciowe są nieobecne. Czasami obserwuje się objawową hipoglikemię, zwykle na czczo. Inteligencja z reguły nie cierpi.

Wraz z rozwojem procesów destrukcyjnych w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej karłowatość rozwija się w każdym wieku. W tym przypadku wzrost zatrzymuje się, występuje astenia. Dojrzewanie nie występuje, a jeśli już się rozpoczęło, może się cofać. Czasami pojawiają się objawy moczówki prostej - pragnienie, wielomocz. Rozwijający się guz może powodować bóle głowy, wymioty, zaburzenia widzenia, drgawki. Zazwyczaj zahamowanie wzrostu poprzedza pojawienie się objawów neurologicznych.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Diagnostyka nannizmu przysadkowego u dziecka.

Identyfikacja zahamowania wzrostu opiera się przede wszystkim na danych antropometrycznych: współczynnik odchylenia standardowego (SD) wzrostu jest mniejszy niż -2 dla wieku chronologicznego i płci, tempo wzrostu jest mniejsze niż 4 cm rocznie, a typ budowy ciała jest proporcjonalny.

Badania instrumentalne

Typowy jest opóźniony wiek kostny (ponad 2 lata w stosunku do wieku chronologicznego). Zmiany morfologiczne w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej są ujawniane przez MRI (hipoplazja lub aplazja przysadki, zespół pęknięcia szypuły przysadki, ektopia neurohipofizy, współistniejące anomalie).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Badania laboratoryjne

Diagnostyka niedoboru hormonu wzrostu obejmuje testy stymulacyjne. Pojedyncze oznaczenie hormonu wzrostu we krwi w celu rozpoznania niedoboru somatotropowego nie ma wartości diagnostycznej ze względu na epizodyczny charakter wydzielania. Hormon wzrostu jest uwalniany do krwi przez somatotropy co 20-30 minut. Testy stymulujące STH opierają się na zdolności różnych leków do stymulowania wydzielania hormonu wzrostu, należą do nich insulina, arginina, dopamina, STH-RH, klonidyna. Klonidyna jest przepisywana w dawce 0,15 mg/m2 ^powierzchni ciała, próbki krwi pobiera się co 30 minut przez 2,5 godziny. Całkowity niedobór somatotropowy diagnozuje się w przypadku wydzielania hormonu wzrostu na tle stymulacji mniejszej niż 7 ng/ml, niedobór częściowy - na szczycie wydzielania od 7-10 ng/ml.

Oznaczenie czynników wzrostu podobnych do insuliny - IGF-1, IGF-2 i białka wiążącego IGF-3 - jest jednym z najważniejszych diagnostycznie testów weryfikujących karłowatość. Niedobór STH ściśle koreluje z obniżonymi poziomami IGF-1, IGF-2 i białka wiążącego IGF-3.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa niedoboru somatotropowego jest przeprowadzana z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrostu i dojrzewania. Dziecko rodziców z historią opóźnienia wzrostu i dojrzewania jest wysoce prawdopodobne, że odziedziczy ten wzorzec rozwoju.

Takie dzieci mają prawidłową wagę i wzrost przy urodzeniu, rosną normalnie do 2 lat, następnie tempo wzrostu spada. Wiek kostny z reguły odpowiada wiekowi wzrostu. Tempo wzrostu nie jest mniejsze niż 5 cm rocznie. Testy stymulacyjne ujawniają znaczące uwalnianie hormonu wzrostu (ponad 10 ng/ml), ale zintegrowane codzienne wydzielanie hormonu wzrostu jest zmniejszone. Okres dojrzewania jest opóźniony przez okres opóźnienia wieku kostnego. Moment osiągnięcia ostatecznego wzrostu jest przesunięty w czasie, ostateczny wzrost jest zwykle prawidłowy bez terapii hormonalnej.

Najtrudniejsza diagnostyka różnicowa dotyczy syndromowych form niskiego wzrostu:

Zespół Larona to zespół niewrażliwości receptora na hormon wzrostu. Molekularną podstawą tej choroby są różne rodzaje mutacji w genie receptora STH. W tym przypadku wydzielanie hormonu wzrostu nie jest upośledzone, ale występuje niewrażliwość receptora na hormon wzrostu na poziomie tkanek docelowych. Objawy kliniczne są podobne do objawów u dzieci z wrodzonym niedoborem hormonu wzrostu.

Do cech hormonalnych zalicza się wysokie lub prawidłowe podstawowe stężenie hormonu wzrostu we krwi, hiperergiczną odpowiedź hormonu wzrostu na testy stymulujące STH, niskie stężenie IGF i białka wiążącego IGF-3 we krwi.

Do diagnozy zespołu Larona stosuje się test stymulujący IGF-1 - wprowadzenie preparatu hormonu wzrostu i oznaczenie poziomów IGF-1 i IGF-BP-3 początkowo i jeden dzień po zakończeniu testu. U dzieci z zespołem Larona nie obserwuje się wzrostu IGF na tle stymulacji, w przeciwieństwie do dzieci z karłowatością przysadkową.

Już na pierwszym etapie różnicowania diagnostycznego u dzieci z zahamowaniem wzrostu badanie kliniczne pozwala na identyfikację pacjentów z karłowatością syndromiczną, ponieważ wiele form patologii chromosomowej charakteryzuje się typowym fenotypem. Nie jest to jednak bardzo proste zadanie, ponieważ znanych jest ponad 200 wrodzonych zespołów genetycznych, którym towarzyszy niski wzrost.

Zespół Shereshevsky'ego Turnera jest zespołem dysgenezji gonad. Częstotliwość wynosi 1:2000-1:2500 noworodków. Nieprawidłowości chromosomowe:

• całkowita monosomia 45X0 (57%);
• izochromosom 46X(Xq) (17%);
• monosomia mozaikowa 45X0/46XX;
• 45X0/47XXX (12%);
• monosomia mozaikowa z obecnością chromosomu Y 45X0/45XY (4%), itp.

Objawy kliniczne obejmują karłowatość, klatkę piersiową w kształcie beczki, szeroko rozstawione sutki, skąpe owłosienie na karku, fałdy skrzydełkowe na szyi, krótką szyję, podniebienie gotyckie, opadanie powiek, mikrognację, koślawe odchylenie łokci, liczne znamiona barwnikowe, obrzęk limfatyczny dłoni i stóp u noworodków.

Choroby towarzyszące: wady aorty i zastawki aortalnej, wady układu moczowego, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, łysienie, upośledzona tolerancja węglowodanów.

W celu stymulacji wzrostu wskazane jest leczenie rekombinowanym hormonem wzrostu. Rozwój płciowy jest możliwy na tle terapii zastępczej preparatami estrogenowymi i progesteronowymi.

Zespół Noonana. Choroba jest sporadyczna, ale możliwe jest dziedziczenie autosomalne dominujące. Fenotyp jest podobny do zespołu Shereshevsky-Turnera. Kariotyp jest prawidłowy. U chłopców obserwuje się wnętrostwo i opóźnione dojrzewanie, wady prawej części serca. U 50% chorych obserwuje się upośledzenie umysłowe. Końcowy wzrost chłopców wynosi 162 cm, dziewcząt - 152 cm.

Zespół Cornelii de Lange obejmuje opóźnienie wzrostu od urodzenia, upośledzenie umysłowe, zrośnięte brwi, opadanie powiek, długie, zakręcone rzęsy, mikrogenię, mały nos z nozdrzami rozwartymi ku przodowi, cienkie wargi, nisko osadzone uszy, nadmierne owłosienie, skąpe owłosienie na czole i szyi, syndaktylię, ograniczoną ruchomość łokci, asymetrię szkieletu, wnętrostwo.

Zespół Silvera-Russella obejmuje wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, asymetrię szkieletu, skrócenie i skrzywienie piątego palca, trójkątną twarz, wąskie usta z opadającymi kącikami, przedwczesne dojrzewanie, wrodzone zwichnięcie bioder, anomalie nerek, hipospadię i upośledzenie umysłowe (u niektórych pacjentów).

Progeria - zespół Hutchinsona-Gilforda - charakteryzuje się cechami przedwczesnego starzenia się, rozwijającymi się w wieku 2-3 lat, ze średnią długością życia wynoszącą 12-13 lat.

Wiele chorób przewlekłych wiąże się ze znacznym zahamowaniem wzrostu. Niedotlenienie, zaburzenia metaboliczne i długotrwałe zatrucie prowadzą do niemożności realizacji biologicznych efektów hormonów regulujących procesy wzrostu, pomimo ich wystarczającego stężenia w organizmie. W takim przypadku tempo wzrostu zwalnia, z reguły od początku choroby somatycznej, występuje opóźnienie w rozwoju płciowym, a wiek kostny umiarkowanie opóźnia się w stosunku do wieku chronologicznego. Do takich chorób należą:

• choroby układu kostnego - achondroplazja, hipochondroplazja, wrodzona łamliwość kości, dysplazja mezolityczna;
• choroby jelit - choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia, zespół złego wchłaniania, mukowiscydoza trzustki;
• zaburzenia odżywiania - niedobór białka (kwashiorkor), niedobór witamin, niedobór minerałów (cynku, żelaza);
• choroby nerek - przewlekła niewydolność nerek, dysplazja nerek, nefronoftyza Fanconiego, kwasica cewkowa nerkowa, moczówka prosta nerkowa;
• choroby układu sercowo-naczyniowego – wady serca i naczyń, wrodzone i wczesne zapalenie serca;
• choroby metaboliczne - glikogenozy, mukopolisacharydozy, lipoidozy;
• choroby krwi - niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, talasemia, niedokrwistość hipoplazjatyczna;
• choroby układu endokrynologicznego - niedoczynność tarczycy, dysgenezja gonad, zespół Cushinga, PPR, niewyrównana cukrzyca.

Leczenie nannizmu przysadkowego u dziecka.

W przypadku niedoboru somatotropowego konieczna jest stała terapia zastępcza ludzkim hormonem wzrostu. Od 1985 roku stosuje się preparaty rekombinowanego hormonu wzrostu. Dopuszczone do stosowania są Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly), Norditropin (NovoNordisk). Wskazaniem do ich stosowania jest niedobór hormonu wzrostu potwierdzony badaniami hormonalnymi. Leczenie karłowatości przysadkowej trwa do momentu zamknięcia stref wzrostu lub osiągnięcia społecznie akceptowalnego wzrostu. U dziewczynek jest to 155 cm, u chłopców - 165 cm.

Przeciwwskazania: nowotwory złośliwe, postępujący wzrost guzów wewnątrzczaszkowych.

Kryterium skuteczności leczenia karłowatości przysadkowej jest zwiększenie tempa wzrostu dziecka. W pierwszym roku dziecko przybiera na wysokości od 8 do 13 cm, następnie 5-6 cm rocznie. Leczenie hormonem wzrostu nie prowadzi do przyspieszonego dojrzewania szkieletu, a okres dojrzewania rozpoczyna się w odpowiednim wieku kostnym.

U dzieci z panhipopituitaryzmem, oprócz leczenia hormonem wzrostu, konieczna jest terapia zastępcza innymi hormonami - lewotyroksyną sodową, glikokortykosteroidami, desmopresyną. W przypadku niedoboru gonadotropin przepisuje się hormony płciowe. U dzieci z panhipopituitaryzmem z późnym leczeniem hormonem wzrostu, stymulację dojrzewania płciowego przeprowadza się w odległym okresie, aby zrealizować potencjał wzrostu dziecka.

Prognoza

Terapia zastępcza preparatami hormonu wzrostu i terminowe podawanie preparatów tarczycy, nadnerczy i hormonów płciowych warunkują korzystne rokowanie co do życia i zdolności do pracy u dzieci z wrodzonymi postaciami niedoczynności przysadki mózgowej. W nabytych procesach destrukcyjnych w przysadce mózgowej rokowanie zależy od charakteru procesu patologicznego i wyników interwencji chirurgicznej.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]