Mukopolisacharydoza typu 3

Mukopolisacharydoza typu III (synonimy: zespół Sanfilippo, niedobór lizosomalnej aN-acetyloglukozaminidazy - mukopolisacharydoza III A, niedobór acetylo-CoA-a-glukozaminidu-N-acetylotransferazy - mukopolisacharydoza III B, N-acetyloglukozamino-6-sulfataza - mukopolisacharydoza III C, niedobór sulfamidazy - mukopolisacharydoza III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologia

Częstotliwość występowania zespołu Sanfilippo w populacji wynosi 1 na 70 000 urodzeń żywych.

[ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny mukopolisacharydoza typu 3

Mukopolisacharydoza typu III to genetycznie heterogenna grupa chorób dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Choroba jest spowodowana mutacjami w czterech różnych genach: lizosomalnej aN-acetyloglukozaminidazie (mukopolisacharydoza III A), acetylo-CoA-a-glukozaminid-N-acetylotransferazie (mukopolisacharydoza III B), lizosomalnej N-acetyloglukozamino-6-sulfatazie (mukopolisacharydoza III C) i sulfamidazie (mukopolisacharydoza III D). Wszystkie enzymy biorą udział w metabolizmie siarczanu heparanu.

Gen heparan-N-sulfatazy - SGSH - zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 17 - 17q25.3. 75,3% obecnie znanych mutacji w genie SGSH to mutacje punktowe. Opisano często występujące mutacje charakterystyczne dla populacji europejskich - R74C (56% w Polsce i 21% w Niemczech) i R245H (56% w Holandii).

Częstotliwość występowania mutacji R74C wynosi 47,5%, mutacji R245H 7,5%. Pozostałe dwie opisane mutacje, delll35G i N389S, łącznie odpowiadają za 21,7% alleli zmutowanych.

Gen dla aN-acetylo-glukozaminidazy (NAGLU) znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 - 17q21. 69% mutacji znalezionych w genie NAGLU to mutacje missense i nonsense, 26,3% to małe delecje i insercje. Gen dla acetylo-CoA-cc-glukozaminid-N-acetylotransferazy (HGSNAT) znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 8 - 8p11.1. Gen został scharakteryzowany dopiero w 2006 roku i do tej pory znaleziono w nim tylko kilka mutacji.

Gen N-acetylo-glukozaminy-6-sulfatazy - GNS - znajduje się na długim ramieniu chromosomu 12 - 12ql4. Na świecie zarejestrowanych jest 12 pacjentów z mukopolisacharydozą IIID. Opisano cztery mutacje w genie GNS.

We wszystkich podtypach mukopolisacharydozy III dochodzi do zaburzenia degradacji siarczanu heparyny, który jest częścią struktury błon komórkowych, w tym błon neuronalnych, co koreluje z ciężkim procesem neurodegeneracyjnym spowodowanym zanikiem kory mózgowej. Przewlekła biegunka jest tłumaczona zaangażowaniem układu autonomicznego w proces patologiczny wraz z dysfunkcją błony śluzowej jelit. Niedosłuch odbiorczy jest prawdopodobnie spowodowany trzema przyczynami: częstym zapaleniem ucha, deformacją kosteczek słuchowych i anomaliami ucha wewnętrznego. Sztywność stawów jest wynikiem deformacji przynasad, pogrubienie torebki stawowej jest wtórne do odkładania się glikozaminoglikanów i zwłóknienia. Wewnątrzsyndromowe różnice w nasileniu choroby są spowodowane wyłącznie resztkową aktywnością funkcjonalną zmutowanego enzymu: im jest ona wyższa, tym łagodniejsza jest choroba.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Objawy mukopolisacharydoza typu 3

Polimorfizm kliniczny w zespole Sanfilippo jest mniej wyraźny niż w innych typach mukopolisacharydozy. Charakterystyczne są powolny postęp choroby, ciężkie zaburzenia neurologiczne z łagodnymi objawami ze strony narządów wewnętrznych i innych układów.

Pierwsze objawy choroby pojawiają się zazwyczaj między 2 a 6 rokiem życia u dzieci, których rozwój przebiegał dotychczas prawidłowo. Do objawów jawnych zalicza się regresję rozwoju psychoruchowego i mowy, zaburzenia psychiczne w postaci zespołu nadpobudliwości psychoruchowej, zachowania autystyczne lub agresywne, zaburzenia snu; dzieci stają się nieuważne i nieostrożne.

Inne typowe objawy to hirsutyzm, grube włosy, umiarkowana hepatosplenomegalia, koślawość kończyn i krótka szyja. Rozwój grubych rysów twarzy, takich jak gargoyilizm i deformacje szkieletowe, takie jak mnoga dysostoza, są słabo wyrażone w mukopolisacharydozie III w porównaniu z innymi typami mukopolisacharydozy charakteryzującymi się fenotypem Hurlera. Wzrost z reguły odpowiada wiekowi, a sztywność stawów rzadko powoduje dysfunkcję. U większości pacjentów często rozwija się osteoporoza i osteomalacja. Wtórne zaburzenia szkieletowe - wysokie ryzyko złamań patologicznych. Ciężkie zaburzenia psychoneurologiczne najczęściej obserwuje się w 6-10 roku życia, prowadzą one do wyraźnego niedostosowania społecznego. Postępująca odbiorcza utrata słuchu jest nieodłączna u wszystkich pacjentów z ciężkimi i umiarkowanymi postaciami choroby. Drgawki obserwuje się u prawie wszystkich pacjentów w miarę postępu choroby.

Choroba postępuje szybko i większość pacjentów nie dożywa 20. roku życia. Mukopolisacharydozę IIIA uważa się za najczęstszą i najcięższą postać tego zespołu chorobowego.

Formularze

Wyróżnia się cztery postacie nosologiczne, różniące się stopniem nasilenia objawów klinicznych i pierwotnym defektem biochemicznym.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostyka mukopolisacharydoza typu 3

Rozpoznanie mukopolisacharydozy III potwierdza się poprzez określenie poziomu wydalania glikozaminoglikanów z moczem i pomiar aktywności enzymów. W przypadku mukopolisacharydozy III całkowite wydalanie glikozaminoglikanów z moczem wzrasta i obserwuje się nadmierne wydalanie siarczanu heparanu. Aktywność enzymów lizosomalnych odpowiadających pewnemu podtypowi mukopolisacharydozy III mierzy się w hodowli leukocytów lub fibroblastów skóry przy użyciu sztucznego fluorogennego substratu.

Diagnostyka prenatalna jest możliwa poprzez pomiar aktywności enzymu w biopsji kosmówki w 9-11 tygodniu ciąży i/lub określenie spektrum glikozaminoglikanów w płynie owodniowym w 20-22 tygodniu ciąży. W przypadku rodzin o znanym genotypie diagnostykę DNA można wykonać we wczesnej ciąży.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostykę różnicową prowadzi się zarówno w obrębie grupy mukopolisacharydoz, jak i z innymi lizosomalnymi chorobami spichrzeniowymi: mukolipidozami, galaktosialidozą, sialidozą, mannozydozą, fukozydozą, gangliozydozą GM1.

Leczenie mukopolisacharydoza typu 3

Do tej pory nie opracowano skutecznych metod leczenia mukopolisacharydozy III. Wskazane jest leczenie objawowe.