Mukopolisacharydoza typu 3

Mukopolisacharydoza typu III (synonimy: zespół Sanfilippo, niewydolność lizosomalnej an-acetyloglukozaminidaza - Mukopolisacharydoza Sh A, acetylo-CoA-glukozaminidu N-acetylotransferazy - Mukopolisacharydoza III B, N-acetyloglukozamino-6-sulfatazy - Mukopolisacharydoza III C sulfamidazy - mukopolisacharydoza III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologia

Częstość występowania zespołu Sanfilippo w populacji wynosi 1 na 70 000 żywych urodzeń.

[6], [7]

Przyczyny mukopolisacharydoza typu 3

Mukopolisacharydoza, typ III - genetycznie heterogenna grupa chorób dziedziczona przez autosomalny typ recesywny. 

[8], [9], [10],

Patogeneza

Chorobą mutacje powodują czterech różnych genów: lizosomów an-acetyloglukozaminidaza (mukopolisacharydozą III A), acetylo-CoA-glukozaminidu N-acetylotransferazę (Mukopolisacharydoza III B), lizosomalnej N-acetyloglukozamino-6-sulfatazy (Mukopolisacharydoza III C) sulfamidazy (mukopolisacharydoza III D). Wszystkie enzymy biorą udział w metabolizmie siarczanu heparanu.

Gen genu heparyny-N-sulfatazy - SGSH - znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17-17q25.3. 75,3% obecnie znanych mutacji w genie SGSH to mutacje punktowe. Częste mutacje typowe dla populacji europejskich - R74C (56% w Polsce i 21% w Niemczech) i R245H (56% w Holandii).

Częstotliwość mutacji R74C wynosi 47,5%, mutacja R245H wynosi 7,5%. Dwie pozostałe mutacje, delll35G i N389S, razem stanowią 21,7% zmutowanych alleli.

Gen N-acetylo-glukozoaminidazy, NAGLU, znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17-17q21. 69% mutacji znalezionych w genie NAGLU to mutacje missense i nonsens, 26,3% to małe delecje i insercje. Gen acetyl-CoA-cc-glukozaminid-N-acetylotransferaza, HGSNAT, znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 8-8p11.1. Gen został scharakteryzowany dopiero w 2006 roku i do tej pory odkrył tylko kilka mutacji.

Gen N-acetylo-glukozoamino-6-sulfatazy - GNS - znajduje się na długim ramieniu chromosomu 12 - 12ql4. Na świecie zarejestrowano 12 pacjentów z mukopolisacharydozą IIID. Istnieją 4 mutacje w genie GNS.

Gdy wszystkie podtypy III naruszenie Mukopolisacharydoza występuje degradacja siarczanu heparanu, zawarte w strukturze błony komórkowej, w tym w błonie neuronów, co koreluje z poważnymi procesów neurodegeneracyjnych spowodowanych atrofii korowej. Przewlekła biegunka tłumaczy się zaangażowaniem w patologiczny proces autonomicznego układu nerwowego wraz z dysfunkcją błony śluzowej jelita. Niedosłuch odbiorczy jest prawdopodobnie spowodowany trzema przyczynami: częstym zapaleniem ucha, zniekształceniem kosteczek słuchowych i anomaliami ucha wewnętrznego. Sztywność stawów jest wynikiem odkształcenia się metafizy, zagęszczenie torebki stawowej jest wtórne w stosunku do odkładania się glikozoaminoglikanów i zwłóknienia. Intrasyndromowe różnice w nasileniu choroby wynikają wyłącznie z resztkowej aktywności funkcjonalnej zmutowanego enzymu: im wyższy, tym łatwiej postępuje choroba.

[11], [12], [13], [14], [15]

Objawy mukopolisacharydoza typu 3

Kliniczny polimorfizm w zespole Sanfilippo jest mniej wyraźny niż w innych typach mukopolisacharydozy. Charakteryzuje się powolnym postępem choroby, ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi z ciężkimi objawami narządów wewnętrznych i innych układów.

Pierwsze objawy choroby pojawiają się zwykle w wieku 2-6 lat u dzieci z prawidłowym rozwojem. Objawy objawowe obejmują regresję rozwoju psychoruchowego i mowy, zaburzenia psychiczne w postaci rozwoju zespołu nadpobudliwości, zachowań autystycznych lub agresywnych, zaburzeń snu; dzieci stają się nieuważne i nieuważne.

Inne częste objawy to hirsutyzm, twarde włosy, łagodna hepatosplenomegalia, koślawe zniekształcenie kończyn, krótka szyja. Tworzenie grubej rysów typ gargoilizma szkieletowego deformacji stwardnienie dysostosis słabo wyrażone w mukopolisacharydozie III w porównaniu z innymi typami mukopolisacharydozy, znamienny Hurler fenotypu. Wzrost z reguły odpowiada wiekowi, a sztywność stawów rzadko powoduje naruszenie ich funkcji. U większości pacjentów często występuje osteoporoza i osteomalacja. Wtórne zaburzenia szkieletowe to wysokie ryzyko złamań patologicznych. Szorstkie zaburzenia psychoneurologiczne są najczęściej obserwowane przez 6-10. Rok życia, prowadzą do poważnego niedostosowania społecznego. Postępująca neurosensoryczna utrata słuchu jest nieodłączna u wszystkich pacjentów z ciężkimi i umiarkowanymi postaciami choroby. Napady są obserwowane u prawie wszystkich pacjentów w miarę postępu choroby.

Przebieg choroby szybko postępuje, większość pacjentów nie przetrwa do wieku 20 lat. Uważa się, że mukopolisacharydoza IIIA jest najczęstszym i najcięższym typem tego zespołu.

Formularze

Istnieją cztery formy nozologiczne, które różnią się stopniem manifestacji objawów klinicznych i pierwotnym defektem biochemicznym.

[16], [17], [18]

Diagnostyka mukopolisacharydoza typu 3

Rozpoznanie mukopolisacharydozy III potwierdzono przez określenie poziomu wydalania glukozyamycyny w moczu i pomiar aktywności enzymu. W przypadku mukopolisacharydozy III zwiększa się całkowite wydalanie glikozoaminoglikanów w moczu i obserwuje się nadmierną wydzielanie siarczanu heparanu. Aktywność enzymów lizosomalnych odpowiadających pewnemu podtypowi mukopolisacharydozy III mierzy się w leukocytach lub hodowli fibroblastów skóry, stosując sztuczny fluorogenny substrat.

Diagnostyka prenatalna jest możliwy poprzez pomiar aktywności enzymu w kosmówki biopsji przy 9-11 tygodnia ciąży i / lub określania częstotliwości glikozaminoglikanów w płynie owodniowym temperaturze 20-22 tygodni ciąży. Dla rodzin o znanym genotypie możliwe jest przeprowadzenie diagnostyki DNA we wczesnych stadiach ciąży.

[19], [20], [21]

Diagnostyka różnicowa

Rozpoznanie różnicowe jest wykonywane w grupie mukopolisacharydozie i inne zaburzenia lizosomalne przechowywania: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1 gangliosidosis.

Leczenie mukopolisacharydoza typu 3

Do chwili obecnej nie opracowano skutecznych terapii mukopolisacharydozy III. Wskazane jest leczenie objawowe.