Limfohistiocytoza hemofagocytarna

Limfohistiocytoza hemofagocytarna to grupa chorób rozwijających się ze zwykłych makrofagów, charakteryzująca się szybkim, śmiertelnym przebiegiem; głównymi objawami klinicznymi są gorączka, masywna splenomegalia, bi- lub pancytopenia, hipofibrynogenemia, hipertriglicerydemia, objawy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Istnieją dwie grupy limfohistiocytoz - pierwotna (rodzinna i sporadyczna) z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia i wtórna, związana z różnymi infekcjami, niedoborami odporności, chorobami autoimmunologicznymi i innymi. Histiocyte Society klasyfikuje pierwotną limfohistiocytozę hemofagocytarną jako grupę histiocytoz z komórek makrofagów.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia

Pierwotna (rodzinna i sporadyczna) limfohistiocytoza hemofagocytarna występuje w różnych grupach etnicznych i jest rozpowszechniona na całym świecie. Częstość występowania pierwotnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej, według J. Hentera, wynosi około 1,2 na 1 000 000 dzieci poniżej 15 roku życia lub 1 na 50 000 noworodków. Liczby te są porównywalne z częstością występowania fenyloketonurii lub galaktozemii u noworodków.

Stosunek chorych chłopców i dziewcząt cierpiących na pierwotną limfohistiocytozę hemofagocytarną jest mniej więcej równy. U 56-80% dzieci choroba rozwija się w pierwszym roku życia, a u części z nich jest diagnozowana już przy urodzeniu, u około 20% dzieci pierwsze objawy kliniczne choroby pojawiają się po 3 latach życia. Istnieją dane o debiucie choroby w późniejszym wieku: 6, 8, 12, 25 lat. Ważne jest, aby zauważyć, że wiek chorego rodzeństwa bardzo często się pokrywa. W około połowie przypadków występuje pozytywny wywiad rodzinny - chore rodzeństwo lub małżeństwo spokrewnione.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Przyczyny limfohistiocytoza hemofagocytarna.

Zespół objawów limfohistiocytozy został po raz pierwszy opisany w 1952 roku przez JW Farquhara i AEClaireaux. Autorzy opisali szybko postępującą, śmiertelną chorobę u dwójki nowonarodzonego rodzeństwa. Obraz kliniczny obu pacjentów, przy braku infekcji, zdominowany był przez gorączkę, wymioty, biegunkę, zwiększoną pobudliwość i wyraźną splenomegalię, zmiany laboratoryjne obejmowały niedokrwistość normochromową, granulocytopenię i trombocytopenię. W obu przypadkach choroba zakończyła się zgonem. Podczas sekcji zwłok stwierdzono znaczną proliferację histiocytarną w węzłach chłonnych, wątrobie i nerkach (szpik kostny nie został zbadany) z aktywną fagocytozą głównie erytrocytów, a także limfocytów i granulocytów. Następnie podobną chorobę zdiagnozowano u czwartego dziecka w tej rodzinie. Autorzy zaliczyli ten zespół do grupy histiocytoz zwanej „rodzinną retikulozą hemofagocytarną”, podkreślając jej odmienność od choroby Letterera-Siwego w kilku aspektach: charakter rodzinny, brak ubytków kostnych i obecność hemofagocytozy w dotkniętych tkankach. Kolejnymi etapami badania objawów klinicznych i diagnostycznych limfohistiocytozy u dzieci były przegląd G. Janki, opublikowany w 1983 r. (123 przypadki choroby) oraz utworzenie w 1996 r. Międzynarodowego Rejestru Hemofagocytarnej Limfohistiocytozy u Dzieci, który początkowo obejmował 122 dzieci. Szczegółowe badanie choroby w dużej grupie pacjentów pozwoliło na sformułowanie kryteriów diagnostycznych i zaproponowanie protokołu leczenia tego zespołu. Do tej pory genetyczna natura limfohistiocytozy hemofagocytarnej została częściowo rozszyfrowana, ale niektóre aspekty patogenezy nie zostały dostatecznie zbadane nawet dzisiaj.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Już we wczesnych badaniach postulowano dziedziczny charakter pierwotnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Wysoka częstość małżeństw między krewnymi w rodzinach z limfohistiocytozą hemofagocytarną, wielokrotne przypadki choroby w jednym pokoleniu u zdrowych rodziców wskazywały na autosomalny recesywny charakter dziedziczenia, ale dopiero rozwój nowoczesnych metod analizy genetycznej pozwolił na częściowe rozszyfrowanie genezy rodzinnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej (FHLH).

Pierwsze próby zlokalizowania defektu genetycznego podjęto na początku lat 90. XX wieku w oparciu o analizę sprzężeń polimorficznych markerów związanych z genami zaangażowanymi w regulację aktywacji limfocytów T i makrofagów. Dane z tych badań pozwoliły wykluczyć z listy kandydatów takie geny jak CTLA-4, interleukina (IL)-10 i CD80/86. W 1999 roku analiza sprzężeń setek polimorficznych markerów w ponad dwudziestu rodzinach z rodzinną limfohistiocytozą hemofagocytarną zidentyfikowała dwa istotne locusy: 9q21.3-22 i 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 został zmapowany w czterech pakistańskich rodzinach, ale nie wykryto zaangażowania tego locusu u pacjentów innych grup etnicznych, co wskazuje na możliwy „efekt założyciela”; geny kandydujące zlokalizowane w tym regionie nie zostały do tej pory zidentyfikowane.

Patogeneza limfohistiocytozy

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Objawy limfohistiocytoza hemofagocytarna.

Początkowe objawy limfohistiocytozy są liczne i niespecyficzne: gorączka z towarzyszącymi objawami patologii przewodu pokarmowego lub infekcji wirusowej, postępująca hepatosplenomegalia, limfadenopatia, niespecyficzna wysypka, żółtaczka, obrzęk, objawy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego i rzadko zespół krwotoczny.

Tak więc, praktycznie obowiązkowe są następujące objawy: długotrwała gorączka gorączkowa z samoistnym ustępowaniem u niektórych pacjentów, oporna na terapię przeciwbakteryjną; szybko powiększająca się śledziona, często w połączeniu z powiększoną wątrobą. Wszystkie inne objawy są wykrywane znacznie rzadziej, średnio u jednej trzeciej pacjentów. Wśród nich: przejściowa wysypka plamisto-grudkowa, rozległa limfacynopatia o umiarkowanym nasileniu, przy braku konglomeratów i zrostów węzłów chłonnych ze sobą i otaczającymi tkankami; objawy neurologiczne w postaci zwiększonej pobudliwości, wymiotów, drgawek, objawów nadciśnienia wewnątrzczaszkowego i opóźnionego rozwoju psychomotorycznego.

Objawy limfohistiocytozy

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostyka limfohistiocytoza hemofagocytarna.

Do najważniejszych cech laboratoryjnych limfohistiocytozy należą: zmiany w obrazie krwi obwodowej, niektórych parametrach biochemicznych oraz umiarkowana pleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego o charakterze limfocytarno-monocytarnym. Najczęściej wykrywa się niedokrwistość i trombocytopenię. Niedokrwistość jest zwykle normocytarna, z niedostateczną retikulocytozą, spowodowaną śródrdzeniowym zniszczeniem czerwonych krwinek i hamującym działaniem TNF. Trombocytopenia jest elementem bardziej istotnym diagnostycznie, pozwalającym ocenić stopień aktywności zespołu i aktywność leczenia. Liczba leukocytów może być różna, ale najczęściej wykrywa się leukopenię z poziomem neutrofili poniżej 1 tys. na μl; w formule leukocytarnej często wykrywa się limfocyty atypowe z hiperzasadowo-cytofilową cytoplazmą.

Cytopenia krwi obwodowej zwykle nie jest związana z hipokomórkowością lub dysplazją szpiku kostnego. Wręcz przeciwnie, szpik kostny jest bogaty w elementy komórkowe, wykluczając późne stadia choroby. Według G. Janki, 2/3 z 65 pacjentów nie wykazuje żadnych zmian w szpiku kostnym lub specyficznych zmian bez zaburzeń dojrzewania i hipokomórkowości. Zjawisko hemofagocytozy nie jest wykrywane u wszystkich pacjentów, a często tylko powtarzane badania szpiku kostnego i innych dotkniętych narządów pozwalają na wykrycie komórek hemofagocytowych.

Diagnostyka limfohistiocytozy

[ 25 ], [ 26 ]

Leczenie limfohistiocytoza hemofagocytarna.

W zdecydowanej większości przypadków choroba jest śmiertelna. Jedna z pierwszych recenzji dotyczących limfohistiocytozy hemofagocytarnej donosiła, że mediana przeżycia od wystąpienia objawów choroby wynosiła około 6-8 tygodni. Przed wprowadzeniem nowoczesnych protokołów chemio- i immunosupresyjnych oraz BMT/HSCT mediana przeżycia wynosiła 2-3 miesiące.

Według danych G. Janki, przedstawionych w przeglądzie literatury w 1983 r., 40 na 101 pacjentów zmarło w pierwszym miesiącu choroby, kolejnych 20 w drugim miesiącu choroby, tylko 12% chorych przeżyło dłużej niż pół roku, przeżyło tylko 3 dzieci.

Pierwszym prawdziwym sukcesem terapeutycznym w limfohistiocytozie hemofagocytarnej było zastosowanie epipodofilotoksyny VP16-213 (VP-16) u 2 dzieci, co pozwoliło na osiągnięcie całkowitej remisji (1980). Jednak później u obu dzieci wystąpił nawrót choroby z uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, który zakończył się śmiercią 6 miesięcy i 2 lata po diagnozie. Opierając się na fakcie, że VP-16 nie przenika przez barierę hemato-encefaliczną, A. Fischer i wsp. w 1985 r. przeprowadzili skojarzone leczenie czwórki dzieci za pomocą VP-16, sterydów w połączeniu z metotreksatem dooponowym lub napromieniowaniem czaszki. Wszystkie cztery dzieci były w remisji w momencie publikacji z okresem obserwacji 13-27 miesięcy.

Leczenie limfohistiocytozy